Какие лекарства относятся к блокаторам кальциевых каналов. Как расслабить стенки артерий: блокаторы кальциевых каналов

Гетерогенная группа лекарств или блокаторы кальциевых каналов - это препараты последнего поколения, список которых многочисленный. БКК широко используют в терапии сердечнососудистых заболеваний.

В организме человека кальций один из самых востребованных минералов. Стоит на 5 месте среди всех минералосодержащих веществ. Практически в полном объеме находится в костях. Всего 1% находится в зубах и мышцах. Маленькая часть ионов кальция (0,1-0,3%) входит во внеклеточную жидкость.

Минерал участвует в развитии костной системы, зубов. Он отвечает за состояние нервной и мышечной систем, распространяет нервные импульсы. Ионы кальция также участвуют во многих функциях мышечной системы, соответственно регулирует частоту сердечного ритма.

Без кальция организм человека был бы бесформенным.

Регулятором уровня кальция является сам организм, особенно щитовидная железа. Но бывают ситуации, когда человеческое тело не справляется с поступающим в него количеством макроэлемента.

Последствия избытка кальция:

• позывы к рвоте;
• потеря аппетита;
• расстройство пищеварения;
• неритмичность сердечных сокращений;
• нарушение функционирования почек;
• расстройство психоэмоционального состояния;
• упадок сил.

Самостоятельно из тела человека излишки кальция удаляются очень медленно. Накапливается он в почках, что приводит к образованию камней. Излишки минерала собираются внутри сосудистых стенок, что запускает процесс сужения вен и артерий. От обилия кальция поражаются мышцы.

Зачем нужны блокаторы кальциевых каналов

Попадая в клетку, частицы кальция усиливают обмен веществ в организме, увеличивают использование кислорода, приводят к спазму мышц, повышают нервозность.

Что происходит под воздействием БКК:

• расслабление артериальных и венозных сосудов;
• улучшение сердечного и мозгового кровообращения;
• увеличивается количество выделяемой организмом жидкости;
• задерживается процесс — склеивания тромбоцитов;
• восстанавливаются неритмичные сердечные сокращения;
• проходят спазмы гладких внутренних и внешних мышц.

Состав БКК

Блокаторы кальциевых каналов (список препаратов последнего поколения будет рассмотрен далее в статье) имеют разнообразный состав. Антагонисты кальция имеют одно активное вещество, но ряд «вспомогательных» соединений, которые нужны для создания лекарств узко- или широкопрофильного действия.

Так же производят лекарства, состоящие из нескольких активных веществ. В данные формы БКК, кроме основного действующего компонента входят еще соли азотной кислоты. Такие сочетания используются в кардиологической практике.

Блокаторы кальциевых каналов выпускаются в разной форме. В списке препаратов последнего поколения есть капсулы, используемые под язык, лекарства для инъекций и капельниц.

Группы, классификация БКК

Фармакологические средства из группы ББК имеют обширное применение в медицинской практике.

С помощью БКК лечат:

Блокаторы кальциевых каналов (список препаратов последнего поколения делиться на несколько подвидов) подразделяют по фармакологическому составу.

Есть 4 главных класса препаратов:

1. Не замедляющие работу сердечной мышцы – дигидропиридины.
2. Замедляющие сердечные сокращения – дифенилалкиламины.
3. Увеличивающие приток крови к сердцу и восстанавливающие ритм – бензодиазепины.
4. Улучшающие сосудистую циркуляцию в головном мозге – дифенилпиперазин.

Поколения БКК

На данном этапе фармакологических достижений существуют 4 класса БКК.

Эти классы имеют разделение на 1, 2 и 3 поколение:

1. Самое старшее из всех – селективные антагонисты кальция. Пациентам необходимо применять их через каждые 6 часов.
2. Второе поколение имеет более продолжительное действие. Они применяются 2 раза в сутки через 12 часов. Препараты второго поколения имеют меньше негативных проявлений, если сравнивать с предыдущей группой.
3. Блокаторы кальциевых каналов - список препаратов последнего поколения превышает предшественников по силе и продолжительности работы в организме. Их действие составляет 24 часа, что облегчает прием лекарств.

Механизм действия

Свою сдерживающую силу БКК проявляют, не давая ионам кальция попасть в клетки гладкой мускулатуры. Активные компоненты расширяют сердечнососудистую систему, из-за чего повышается скорость кровотока. В итоге сердце получает больше кислорода, выводятся обменные продукты.

Сокращая частоту сердцебиения и сократительную способность сердца, БКК ограничивают нужду миокарда в кислороде. Лекарство помогает мышце сердца расслабиться. Расширяются поверхностные сосуды (артерии), что подавляет симптомы гипертензии.

Существуют блокаторы кальциевых каналов, которые восстанавливают сердечный ритм. Лекарства этого класса замедляют процесс склеивания тромбоцитов, что мешает появляться тромбам в сосудах сердца. Антагонисты кальция помогают собирать «неправильный» холестерин и удаляют его из кровяного русла, тем самым повышая холестериновый обмен в организме.

Показания к применению

Спектр назначения блокаторов кальциевых каналов большой.

К распространенным патологиям относят:

Все БКК обладают сосудорасширяющими свойствами. Отдельно выделяют группу блокаторов кальциевых каналов, которые имеют противогистаминные качества. Их назначают при аллергическом зуде. К таким лекарствам относится Циннаризин.

Спазмы сосудистой системы сопутствуют всем выше перечисленным патологиям. Это приводит к нарушению кровообращения в организме. Как следствие происходит отмирание клеток и тканей, локальный или глобальный некроз влечет инфаркт.

Стенокардия напряжения

Стенокардия напряжения – заболевание, при котором развивается недостаток кислорода в сердце, как следствие - дистрофия миокарда. Сопровождается патология резкими приступами болевых ощущений в груди, шее, подмышечной области. Руководит этим процессом избыток кальция, который приводит к спазму сосудов. Он может быть спровоцирован как эмоциями, так и физическим переутомлением.

Все кальциевые антагонисты увеличивают сердечнососудистое кровообращение, что способствует предотвращению очередного приступа. Антагонисты кальция помогают больному выдерживать эмоциональное и физическое напряжение.

При системной терапии больному необходимо назначить Дилтиазем в индивидуально-подобранной дозировке и схеме.

При стенокардии напряжения, сочетающейся с нарушением ритма сердца и гипертензией, необходимо назначить дигидропиридины (коринфар, нифедипин). Во многих случаях именно Нифедипин является первостепенным препаратом в терапии патологии.

Инфаркт

Инфаркт миокарда – это одна из форм дистрофических изменений сердца. Причиной патологического процесса является сужение сосудов главной мышцы организма и, как следствие, тромбообразование.

Препараты гетерогенной лекарственной группы оказывают расслабляющее воздействие на многие органы и системы, приводя к расширению спазмированной сосудистой системы.

Лекарства понижают давление. Из самых эффективных и недорогих препаратов выделяют Верапамил. При тяжелом и непредсказуемом заболевании необходимо сочетать данную группу кальциевых антагонистов с другими противоишемическими лекарствами.

Гипертония

Гипертония — хроническое заболевание, которое проявляется стойким сужением сосудов.

Необходимость применения блокаторов кальциевых каналов обуславливается тем, что они блокируют доступ кальция к кровеносным сосудам.

Терапия хронической форме патологии пожизненная и способствует достижению устойчивого состояния:

При лечении гипертонии есть смысл использовать все 4 класса блокаторов.

У каждой группы препаратов есть ряд отличительных свойств:

1. Дигидропиридины (нифедипин, амлодипин). Их действие расслабляет стенки сосудов. При очень высоком давлении назначение данных препаратов достаточно быстро стабилизирует состояние больного. Возможны побочные действия - при длительном применении могут появиться отеки.
2. Дефинилалкиламины (верапамил, галопамил). Лекарства этой группы расслабляют сердечный спазм, нормализуют ЧСС.
3. Бензодиазепины (дилтиазем). Уменьшают силу сердечных сокращений и напряжение сердечной мышцы. Терапию Дилтиаземом необходимо проводить под строгим контролем врача, так как препарат сужает сосуды, что может негативно отразиться на терапии в целом.
4. Дифенилпиперазины. Назначение Циннаризина целесообразно при нарушении мозгового кровообращения, так как он способствует нормализации скорости кровотока.

Дисфункции сердечного ритма

Подавляющее большинство нарушений сердечного ритма или аритмии – это последствия первичной патологии или болезни. Лечение первопричины поможет разобраться с аритмией.

Основными лекарственными препаратами в терапии нарушения сердечных сокращений являются Финоптин и Диакордин.

Меры предосторожности

При употреблении лекарств из группы кальциевых антагонистов необходимо соблюдать меры предосторожности.

Противопоказания

Как у любого лекарственного средства антагонисты кальция имеют свои противопоказания. Они делятся на абсолютные (в полном объеме) и относительные (условные).

Абсолютные ограничения к приему:

Относительные (условные) ограничения:

• применение Диакордина и Финоптина в конце беременности;
• злокачественные перерождения печени;
• ЧСС меньше 55 ударов в мин.;
• прогрессирующая форма стенокардии;
• утолщение межжелудочковой перегородки;
• комбинация приема БКК с магнезией.

Побочные эффекты

При использовании разных групп антагонистов кальция побочные эффекты также различаются.

Все группы фармакологических препаратов вызывают схожие осложнения:

Чтобы избежать побочных реакций, необходимо правильно подобрать дозировку препарата.

Синдром отмены

Лекарственные средства кальциевых антагонистов отличаются по химической формуле, поэтому имеют разную выраженность синдрома отмены:

Дигидропиридиновые БКК

Дигидропиридиновые кальциевые блокаторы – это лекарственные средства, не замедляющие сердечную деятельность.

К ним можно отнести:

• Амлодил;
• Коринфар;
• Феноптин;
• Диакордин.

Фенилалкиламины

Кальциевые блокаторы этого класса подразделяются на несколько поколений.

У каждого из них избирательное воздействие на сердечную мышцу.

Бензодиазепины

Этот вид антагонистов кальция оказывает действие на всю сердечнососудистую систему. Снижает частоту сердечных сокращений.

Делятся бензодиазепины на 2 поколения.

1. Первое поколение – Диакордин, Алдизем.
2. Второе поколение – Алтиазем РР, Брокальцин.

Селективные БКК

Селективный по-другому означает избирательный. Каждый препарат из класса блокаторов кальциевых каналов обладает тканевую селективность.

Эти кальциевые антагонисты подразделяются на несколько подвидов.

Блокаторы кальция с первостепенным воздействием на артерии и вены: дигидропиридины и прочие:

• амлодипин;
• нилвадипин;
• цилнидипин.
• позикор.

Блокаторы кальция с первостепенным воздействием на мышцы сердца: фенилкиламины и бензотиазепины.

Фенилкиламины:

Бензотиазепины:

• диакордин;
• леркамен;
• лерканидипин.

Список блокаторов кальциевых каналов последнего поколения

Блокаторы кальциевых каналов (список препаратов последнего поколения которых представлен выше) увеличивают кровообращение в мышце сердца, устраняют спазм вен и артерий. Длительность их действия от 30-50 часов, что на много превосходит их предшественников.

Список блокаторов медленных кальциевых каналов

«Медленные» кальциевые блокаторы бывают 2-х видов:

• неселективные;
• комбинированные.

БМКК неселективные:

• феноксан;
• кордиум;
• лидофлазин;
• пергексилин.

БМКК комбинированные:

• индапамид;
• коринфар;
• амлодипин с мочегонной комбинацией.

Можно ли принимать БКК без назначения врача?

Прежде чем назначить тот или иной препарат врач проводит полную диагностику, поэтому самостоятельный прием препаратов без предварительной консультации запрещен.

При беседе с врачом необходимо точно ответить на все его вопросы, рассказать что беспокоит. На основании очного осмотра, обследования, установленного диагноза и сопутствующих заболеваний врач назначает терапию блокаторами кальциевых каналов.

В процессе лечения может возникнуть необходимость в измерении артериальных отклонений, частоты сердцебиения. Антагонисты кальция или кальциевые блокаторы – серьезные лекарственные средства, которые не допускают самолечения. Их воздействие на тело конкретного больного индивидуально.

Блокаторы кальциевых каналов эффективны в терапии патологий сердечной мышцы, вен и артерий.

Список препаратов последнего поколения, который был приведен в статье – это не полный перечень существующих лекарств. Каждое средство обладает уникальными свойствами, что позволяет подобрать схему лечения индивидуально для всех пациентов.

Оформление статьи: Мила Фридан

Видео о блокаторах КК:

Смертельные пары: бета-блокаторы и верапамил:

КАЛЬЦИЕВЫЕ КАНАЛЫ ВОЗБУДИМЫХ МЕМБРАН

© К. Н. Мельников

Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова, Санкт-Петербург

Ключевые слова:_________________________________

ионные каналы, кальциевые ионные каналы, моллюски, кардиомиоцит, амиодарон, брадизол.

В обзоре представлены современные данные о кальциевых ионных каналах. Помимо общего описания их разнообразия и свойств основное внимание уделено потенциал-управляемым каналам. Освещается их структура, функционирование и фармакология. Приводятся сведения о генах, кодирующих различные каналы, и характеристики подсемейств Са2+-каналов, отличающихся друг от друга по кинетике активации, инактивации и по фармакологическим свойствам. Подчеркивается, что, несмотря на различия в молекулярной организации ионных каналов, прослеживаются некоторые общие принципы их структуры и функционирования. Приведены данные о сравнительном влиянии на Са2+-каналы противоаритмических средств амиодарона и брадизола. Библ. 132 назв.

К настоящему времени известно много типов живых клеток. Например, у человека среди четырех основных тканей:эпителиальной, соединительной, мышечной и нервной насчитывается около 200 специализированных клеток . Разнообразие фенотипов клеток и набора в их мембранах определенных молекулярных структур детерминируется различной комбинацией экспрессируемых генов. Сама же экспрессия ионных каналов регулируется многими факторами . Транскрипция генов определяет развитие, дифференцировку и функционирование клеток. Нервные клетки, как основные структурно-функциональные элементы нервной системы, для обеспечения интегративных функций в организме содержат в своих мембранах различного рода рецепторы, ионные каналы и транспортеры. Все эти молекулярные структуры и являются ионными исполнительными механизмами процессов интеграции: восприятия, переработки, хранения и воспроизведения информации, кодируемой как уровнем возбудимости и функционального состояния клеток, так и характером генерируемых ими электрических и химических импульсов.

Возбудимые мембраны могут содержать различные типы ионных каналов. Они открываются с неодинаковыми скоростями, остаются открытыми на протяжении разных интервалов времени и являются избирательно проницаемыми для разных

ионов: натрия, калия или кальция. Если на аксон подается некоторый постоянный стимул, то в ответ, на начало стимуляции, он генерирует только одиночный импульс, а сома нейрона - целый ряд импульсов, частота которых определяется интенсивностью стимула. Различная способность отдельных частей нейрона генерировать повторные импульсы определяется набором в них тех или иных ионных каналов.

По современным представлениям, потенциал действия (ПД) нейронов как позвоночных, так и беспозвоночных животных имеет мультиионную природу . Следует отметить, что роль ионов кальция в генерации ПД неодинакова в различных участках мембраны нейрона, а именно - в мембране сомы нейрона и в мембране аксональных отростков. В исследованиях на нейронах моллюсков и млекопитающих показано, что аксон, в отличие от сомы, всегда и полностью теряет возбудимость в безнатриевой среде и его ПД практически полностью блокируются специфическим блокато-ром натриевых каналов - тетродотоксином (ТТХ), что говорит о преимущественно натрий-калиевом механизме генерации ПД в данном участке мембраны. Напротив, в мембране сомы роль ионов кальция в формировании ПД становится более заметной . Однако соматическая мембрана в этом смысле всё же неоднородна - близкие к начальному сегменту аксона участки генерируют преимущественно натриевые спайки, а удаленные от аксона -кальциевые . Восходящая фаза деполяризации ПД развивается благодаря входу внутрь клетки ионов натрия или кальция, что может быть зарегистрировано как соответствующие входящие токи, а нисходящая фаза реполяризации вместе со следовой фазой гиперполяризации связана с выходящим током ионов калия .

Таким образом, разнообразие биопотенциалов в клетках, отражающее их функциональную деятельность, связано с наличием в мембранах клеток различных молекулярных структур в виде специализированных рецепторов, ионных каналов или внутриклеточных вторичных посредников.

Ионные каналы - интегральные мембранные белки, имеющие в своем составе трансмембранные спирализованные участки (домены), которые однократно или многократно пересекают липидный бислой. Такие белки прочно связаны с липидным окру-

жением. Периферические мембранные белки удерживаются на мембране с помощью липидного «якоря» и связаны с другими компонентами мембраны; например, они часто бывают ассоциированы с интегральными мембранными белками. У интегральных мембранных белков фрагмент пептидной цепи, пересекающий липидный бислой, обычно состоит из 21-25 преимущественно гидрофобных аминокислот, которые образуют правую трансмембранную а-спираль с 6 или 7 витками . Белковые молекулы часто образуют симметрично построенные комплексы, стабилизированные за счет нековалентных взаимодействий. Такие комплексы называются олигомерами, а составные комплексы от 2 до 12 единиц - субъединицами или мономерами. Все вышеизложенные представления о некоторых свойствах белков полностью применимы к трансмембранным ионным каналам .

Канальные белки образуют в биомембранах заполненные водой поры, проницаемые для определенных ионов. Основными свойствами ионных каналов являются избирательная проницаемость (селективность) для ионов и способность открываться и закрываться при различных воздействиях на мембрану (воротная функция). Воротный механизм каналов управляется сенсором внешнего стимула. В зависимости от его локализации выделяют группу каналов, имеющих собственный сенсор, входящий непосредственно в состав макромолекулы, и каналы, в которых сенсор внешнего сигнала пространственно разобщен с каналом и его взаимодействие осуществляется с помощью растворимых внутриклеточных посредников.

Ионные каналы, формирующие потенциалы действия возбудимых клеток, относятся к потенциал-управляемым каналам. Например, имеются специфические катионные ионные каналы для N8+, К+, Са2+ и анионные, например, для С1-. Три главных семейства формируют ядро этого класса: К+, N8+ и Са2+-каналы. Структурно самые простые - К+-каналы, которые произошли от прокариот около 2400 миллионов лет назад, а более сложные и эволюционно самые молодые - Na+-каналы многоклеточных эукариот, которые произошли около 800 миллионов лет назад, вероятно, из калиевых через Са2+-каналы . В самом общем виде все каналы имеют сходную симметричную структуру, построенную из четырех субъединиц или доменов. Так, К+-каналы - тетрамеры, состоящие из четырех отдельных, но одинаковых альфа-субъединиц, а Са2+ и Na+-каналы - мономеры, организованные одним альфа-белком, но содержащим четыре одинаковых домена.

В структуре канала выделяют внутреннее и наружное устья, пору, воротные частицы и селективный фильтр. Стенки поры выполнены остатками гидрофильных аминокислот, а гидрофобные аминокислоты контактируют с липидами бислоя. Полисахаридные остатки локализованы на наружной поверхности канала. Считается, что селективный фильтр представляет собой наибо-

лее узкий участок поры, образованный кольцом из 5-6 атомов кислорода и регулирующий проницаемость данного канала для определённых ионов .

Работа воротных частиц, обуславливающих процессы открывания и закрывания каналов, регулируется, в случае потенциал-управляемого канала, сенсором напряжения - сегментом S4, структурно связанным с самим каналом и содержащим заряженные группы аминокислот. Этот сенсор способен перемещаться в мембране под влиянием электрического поля .

Доказано, что ионы кальция в нервных клетках выполняют многочисленные функции. Они участвуют при инициации ПД , регулируют ритмическую активность, экспрессию генов, как вторичные мессенджеры участвуют в регуляции множества внутриклеточных биохимических процессов, а в пресинаптических мембранах опосредуют выброс нейропередатчиков . Потенциал-управляемые Са2+-каналы идентифицированы в мембране клеток, обладающих электрической возбудимостью (сердечная мышца, гладкомышечные клетки, нейроны, эндокринные клетки). В некоторых клетках помимо потенциал-управляемой инактивации описана Са2+-зависимая инактивация , связанная с повышением внутриклеточного содержания ионов кальция во время деполяризующего импульса . Этот компонент инактивации устраняется при внутриклеточном введении Са2+-хелатирующих соединений. Са2+-каналы эффективно блокируются двухвалентными катионами никеля, кадмия, кобальта, а также органическими блокаторами (верапамил, D-600, нифедипин, нитрендипин, дилтиазем и др.). В последние годы во многих работах показана исключительно многообразная и важная роль кальциевых каналов в ряде клеточных и системных функций организма . Выделяют несколько типов Са2+-каналов, отличающихся друг от друга уровнями активации и инактивации, временем нахождения в открытом состоянии, величиной проводимости и фармакологическими свойствами .

СУБЪЕДИНИЧНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ И ТИПЫ СА2-КАНАЛОВ (СТРУКТУРА И СВОЙСТВА)

Все Са2+-каналы хорошо проницаемы для ионов Са2+, Sr2+ и Ва2+ и практически не проницаемы для одновалентных ионов N8+ и К+. Предполагается, что селективный фильтр Са2+-канала содержит два участка специфического связывания с двухвалентными катионами - наружный (у наружного устья канала) и внутренний. Наружный участок обладает высоким сродством к катионам Са2+, Sr2+ и Ва2+, причём связывание с ним этих катионов не зависит от потенциала. Внешний участок определяет селективность канала для одновалентных и двухвалент-

ных катионов, а его активный центр представлен несколькими СООН-группами аминокислот, т.е. при связывании с ионами Са2+ происходит образование хелатных комплексов. При удалении Са2+ из связи с СООН-группами наружного селективного фильтра утрачивается селективность и Са2+-каналы начинают пропускать одновалентные катионы N8+ и К+. Структура внутреннего участка селективного фильтра включает одну СООН-группу, обеспечивающую селективность Са2+-канала к различным двухвалентным катионам и связывание с последними зависит от потенциала. Кроме того, в структуре Са2+-канала обнаружен кальмодулин-подобный участок. Предполагают, что он входит в состав рецептора для 4-дигидропиридинов. Энергетический профиль каналов имеет три барьера и две потенциальные «ямы», соответствующие наружному и внутреннему селективным фильтрам .

Молекулярная структура Са2+-каналов имеет значительные сходства с натриевыми, но представлена пятью белковыми субъединицами: а1, а2, р, у, 8 (рис. 1). Наиболее крупная а1-субъединица несёт большинство функциональных свойств канала таких, как селективность, проводимость, чувствительность к мембранному потенциалу и блокирующим агентам . Формирование ею ионопроводящей поры показано на рисунке 2, при этом сегменты S5 и S6 каждого из четырех доменов обращены внутрь и формируют стенки поры. В р-субъедини-це, непосредственно примыкающей к а1-субъеди-нице на внутренней стороне канала, имеется участок фосфорилирования . Субъединицы а- и а1- натриевого и кальциевого каналов имеют сходную молекулярную структуру .

В электровозбудимых нервных и мышечных клетках известно большое количество различных Са2+-каналов. Некоторые затруднения при обсуждении одних и тех же каналов возникают вследствие того, что авторы пользуются различными классификациями. Существует три подхода к классификации кальциевых каналов, которые в какой-то степени отражают историческое развитие знаний об этих каналах.

Рисунок 1. Субъединичная структура Са2+-канала (объяснения в тексте)

1. Классификация каналов по потенциал-управляемости. Вначале предполагалось, что есть только один тип Са2+-каналов. Однако вскоре было показано, что в мембране яйцеклетки морской звезды больше одного типа токов ионов кальция. Впоследствии это же показали и для многих других клеток различных организмов . Кальциевые токи имели различные пороги активации: низкопороговые каналы ^А) - те, в которых активация каналов развивается при деполяризации чуть выше потенциала покоя (ПП), и высокопороговые каналы (HVA) - т.е., в которых порог активации значительно выше ПП (около 0 мВ). Помимо различий по чувствительности к напряжению активации различные Са2+-каналы отличаются и по кинетике их активации и инактивации.

2. Фармакологическая классификация. А) L, N и Т каналы. Дигидропиридины ^НР) действуют на каналы HVA , не оказывая влияния на LVA каналы . Нитредипин снижает активность каналов HVA, а ВауК 8644 - их активирует . На основе DHP-чувствительности и кинетики каналы HVA были подразделены в DHP-чувствительные кальциевые каналы L-типа и DHP-нечувствительные каналы ^типа. Каналы LVA назвали Са2+-каналами Т-типа . Был найден ингибитор Са2+-каналов ^типа - токсин из морской улитки Conus geographus ю-оопо1охт GVIA . Дигидропиридинчувствительные Са2+-каналы L-типа активируются при высоких потенциалах на мембране (свыше -10 мВ), характеризуются высокой проводимостью (25 пСм) и очень медленной кинетикой инактивации (т > 500 мс). Они чувствительны к ингибирующему действию органических блокаторов Са2+-каналов, однако, все эти вещества имеют разные участки связывания в канале . Каналы L-типа идентифицированы в нейронах центральной и периферической

Рисунок 2. Мембранная локализация субъединиц Са2+-каналов и формирование ионопроводящей поры аI-субъединицей (обозначения и объяснения в тексте)

(http://pharma1.med.osaka-u.ac.jp/textbook/Receptors/ca-

нервной системы, в клетках миокарда , скелетной и гладкой мускулатуры позвоночных, нейронах моллюсков. Они регулируются G-белками, при этом наблюдается изменение кинетики активации, уменьшение «хвостовых токов».

Са2+-каналы ^типа найдены в синаптосомах мозга крыс, а также в нейронах коры головного мозга и в спинном мозге. Активируются при высоких потенциалах (более -20 мВ), инактивируются в области от -120 до -30 мВ, инактивация относительно быстрая (т « 50-80 мс), проводимость для ионов Ва2+ средняя (13 пСм). Эти каналы весьма устойчивы к блокирующему действию дигидропи-ридинов, но высокочувствительны к таковому ионов La3+ и по селективности близки к каналам L-типа. Полагают, что Са2+-каналы ^типа в пресинапсе регулируют высвобождение медиаторов. Наблюдается ингибирование Са2+-тока через эти каналы при активации G-протеина путём введения ГТФYS внутрь клетки .

Са2+-каналы Т-типа обнаружены во многих возбудимых и невозбудимых (фибробласты, В-лим-фоциты) клетках, они активируются при слабой деполяризации (потенциалы более положительные, чем -70 мВ), быстро и потенциалозависимо инактивируются (т « 20-50 мс), характеризуются низкой чувствительностью к дигидропиридинам, амило-риду , блокирующему действию 0^+ и высокой к блокирующему действию М2+, а также низкой проводимостью (8 пСм в 110 мМ Ва2+). Считается, что каналы Т-типа обеспечивают пейсмекерную активность и вход Са2+ при отрицательных потенциалах. При активации регуляторного G-протеина введением внутриклеточного ГТФYS вначале наблюдается увеличение тока, а затем его подавление.

В) Каналы Р и Q типов. Дополнительный тип HVA Са2+-каналов первоначально нашли в клетках Пурки-нье мозжечка и назвали каналом Р-типа . Порог активации составляет -50 мВ, кинетика инактивации очень медленная (т « 1с). Они нечувствительны к дигидропиридинам, блокируются токсином яда паука Agelenopsis ^ТХ). Впоследствии об-

наружили, что есть еще один тип чувствительного к напряжению HVA кальциевого канала: Са2+-канал Q-типа . Различия между Р- и Q-типами кальциевых каналов незначительны и они часто группируются, как Р^-кальциевые каналы.

С) R-тип кальциевых каналов. В некоторых клетках после блокирования Т, L, N и Р^-каналов соответствующими ядами оставалась часть кальциевого тока, активируемого при средних значениях потенциала между HVA и LVA, который блокировался ионами никеля. Эти каналы были названы каналами R-типа.

Представительство тех или иных типов кальциевых каналов в различных клетках или в различных частях клеток специфично и определяется, по всей видимости, соответствующими функциями . Так, в мембранах аксонов почти нет Са2+-каналов, в дендритах, соме нейронов и пресинаптических волокнах их достаточно много. В поверхностной мембране пресинап-тического нервного окончания встречаются потенци-ал-управляемые каналы N Ц Р и Q-типов, лиганд-уп-равляемый кальциевый канал LG и антипортер ионов натрия/кальция. Во всех клетках есть также внутриклеточные Са2+-каналы, локализованные в мембранах цитоплазматического матрикса и митохондрий.

3. Молекулярная классификация. Была разработана номенклатура классификации Са2+-каналов . Выделяют потенциал-управляемые Са2+-кана-лы, другие Са2+-каналы (лиганд-управляемые и другие внутриклеточные) и Са2+-сенсоры.

Потенциал-управляемые Са2+-каналы содержат 4 или 5 различных субъединиц. Среди а-субъеди-ниц размером 160-273 kD известно 10 подтипов (табл. 1), которые представлены в различных тканях и обладают пептидной специфичностью (табл. 2). Структурно а1-субъединица, как и в Na+-каналах, состоит из 4 повторяющихся доменов 1-^, каждый их которых содержит 6 р-спиральных трансмембранных сегмента S1-S6. Домен I ответственен за кинетику активации, положительно заряженный сегмент S4 формирует часть сенсора напряжения. Сегменты S5 и S6 формируют пору канала, эти сегменты III домена связывают верапамил и нифедипин.

■ Таблица 1. Разнообразие в1 субъединиц Са2+-каналов

Подтип а1 Кодирующий ген Тип канала Локализация

а1А CACNA1A Р^ Ca 2.1 V Мозг, мотонейроны, почки

а1В CACNA1B N Ca 2.2 V ЦНС, ПНС

а1С CACNA1C L Ca 1.2 V Сердце, фибропласты, легкие, гладкая мышца

аю CACNA1D L Ca 1.3 V Мозг, поджелудочная железа, нейроэндокринная ткань

а1Е CACNA1E Я Ca 2.3 V Мозг, мышца (нейромышечный синапс)

а1Р CACNA1F Ca 1.4 V Сетчатка

аю CACNA1G Т Ca 3.1 V Мозг

а1Н CACNA1H Т Ca 3.2 V Почки, печень

а1, CACNA1I Т Ca 3.3 V Мозг

а18 CACNA1S L Ca 1.1 V Скелетная мышца

Субъединицы а28 (CACNA2D1-D4) размером 140-170 kD погружены в мембрану и модулируют функциональную активность канала, увеличивая амплитуду Оа2+-токов. Субъединицы а2 и 8 экспрессируются одним геном и связаны между собой ди-сульфидными мостиками (рис. 2). CACNA2D1 встречается в скелетных мышцах, сердце, мозге, тонкой кишке; CACNA2D2 - в легких и яичках, мозге, сердце, поджелудочной железе; CACNA2 D4 - в сердце и скелетных мышцах.

Субъединицы р (CACNB) размером 52-78 kD локализуются внутри клетки в цитоплазме и имеют цАМФ-зависимые протеинкиназные участки фос-форилирования. Они модифицируют ток, потенци-алозависимость, активацию, инактивацию, т.е. имеют регуляторные функции. Известны их подтипы: Р1 (CACNB1) - в скелетной мышце, мозге, сердце, селезенке; Р2 (CACNB2) - в мозге, сердце, легких, аорте; Р3 (CAОNB3) - в ряде тканей; Р4 (ОAОNB4) - в мозге и почках . Перечисленные подтипы Р-субъединиц могут связываться в мембране с различными Р1-субъединицами: Р1 ассоциирована с р^,

в1Б - с а1B и а1E, в 4 - с а1Д.

Субъединица у (ОДОNG) размером 32 kD встроена в мембрану, цитоплазматического домена не имеет, осуществляет регуляторные функции, вызывая небольшое увеличение пика Оа2+-токов и частоты активации каналов, и сдвигает порог активации в сторону гиперполяризации мембранного потен-

циала. Известны подтипы: CACNG1 (у) встречается в скелетной мышце, нервной ткани, легких; CACNG1 (у2) - в нервной ткани; а также еще 6 субъединиц - CACNG3 - G8.

С точки зрения молекулярной структуры, фармакологические типы потенциал-управляемых Ca2+-каналов определяются, прежде всего, типом формирующих их а1 субъединиц. L-тип (Long lasting) Са2+-каналов формируется субъединицами: a1C, a1D, a1F, or a1S, a2y, и Р3А. Активность этих каналов подавляется дигидропиридинами, фенилалкиламинами, бензотиазепинами и кальцизептином. Активируются каналы сильной деполяризацией, инактивация деполяризацией слабая. Локализация каналов: a1S - в скелетной мышце; a1D - в мозге (тело нервной клетки и проксимальные дендриты); a1C - в сердечной мышце; a1D - в нейроэндокринных клетках и a1F- в сетчатке. Общая функция L-каналов в мышце - сопряжение возбуждения и сокращения. Каналы Cav1.1 (A1S) в скелетной мышце функционируют так же, как сенсор напряжения, а Cav1.2 (A1C) встречаются в сердце и гладкой мышце.

N-тип Ca^-каналов формируется субъединицами: а1В, а28 и Р1Ь, активируются при сильной деполяризации, инактивация медленная. Каналы сильно и необратимо блокируются о-конотоксинами GVIA и MVIIA, они - DHP-нечувствительны. Локализуются в пресинаптических терминалях нервной ткани. В их структуре отсутствует у-субъединица. Канал мо-

■ Таблица 2. Физиологические функции и фармакология кальциевых каналов

Канал Ток Локализация Специфические антагонисты Клеточные функции

Ca 1.1 v L Скелетная мышца, поперечные трубочки Дигидропиридины, фенилалкиламин, бензотиазеапины Возбуждение-сокращение, связь

Ca 1.2 v L Кардиомиоциты, эндокринные клетки, нейроны Дигидропиридины, фенилалкиламин, бензотиазеапины Возбуждение-сокращение, связь, выделение гормонов, регуляция транскрипции, синаптическая интеграция

Ca 1.3 v L Эндокринные клетки, нейроны, дендриты ретины Дигидропиридины, фенилалкиламин, бензотиазеапины Выделение гормонов, регуляция транскрипции, синаптическая интеграция

Ca 1.4 v L Нейротрансмиссия

Ca 2.1 v P/Q Нервные терминали, дендриты ю-агатоксин IVA Нейротрансмиссия

Ca 2.2 v N Нервные терминали, дендриты ю-GTx-GVIA Нейротрансмиссия

Cav2.3 v R Нейроны и дендриты STX-482 Нейротрансмиссия

Ca 3.1 v T Нейроны, дендриты, кардиомиоциты Нет Пейсмекеры

Ca 3.2 v T Нейроны, дендриты, кардиомиоциты Нет Пейсмекеры

Ca 3.3 v T Нейроны и дендриты Нет Пейсмекеры

дулируется неизвестным гомологом протеинкина-зосвязанного белка, который взаимодействует с протеинкиназой С (PKC).

P-тип Ca^-каналов образован из субъединиц: а1А, а28 и P4a , активируются при значительной деполяризации и медленно инактивируются. Блокируются ядом паука (Funnel web spider), ю-агатоксином IVA и ю-конотоксином MVIIC. Каналы нечувствительны к дигидропиридину и ю-конотоксину GVIA. Они локализуются в пресинаптической мембране, высокая концентрация а1А-субъединицы наблюдается в мозжечке, клетках Пуркинье, в нервно-мышечном соединении, и участвуют в высвобождении трансмиттера.

Q-тип Ca^-каналов формируется субъединицами: а1А, а28 и P4a. Субъединица а1А является вариантом измененной а1А в P-типе канала. Активация каналов происходит при значительной деполяризации, инактивация - медленная. Q-каналы более чувствительны к блокированию ю-конотоксином MVIIC, чем каналы P-типа. Локализуются в зернистых клетках мозжечка, пирамидных клетках гиппокампа. Основная функция - высвобождение трансмиттера.

R-тип Ca^-каналов формируется субъединицами: a1E (Cav2.3), а28 и Р1Ь, имеет высокий порог активация, быстро и потенциалозависимо инактивируется. Блокируются ядом SNX-482 - пептидом из африканского тарантула Hysterocratesgigas. Основная функция каналов - высвобождение трансмиттера и инсулина, локализуются в зернистых нейронах мозжечка, дендритах пирамидных клеток гиппокампа, клетках эндокринной системы.

T-тип (транзиторный) Ca^-канал так же, как и другие типы каналов, может формироваться различными ^-субъединицами. При формировании а1е-субъединицей (Cav3.1) он имеет наиболее быстрое время восстановления после инактивации, локализуется в мозге, при этом участвует в генерации пачек импульсов в таламокортикальных нейронах и остроконечных волнообразных разрядов, опосредованных ГАМК-Б рецепторами. Канал, сформированный а1Н-субъединицей (Cav3.2), имеет наиболее медленное восстановление после инактивации, широко распространен в почках и печени, а также в сердце, нервной и эндокринной системе. Участвует в генерации коротких пачек импульсов, подавление канала опосредовано Р2- и у2-субъеди-ницами G-белка. Когда канал сформирован a1I-субъединицей (Cav3.3), то генерируются LVA токи, способствующие поддержанию электрической активности нейронов, поскольку активируются при слабой деполяризации, близкой к величине ПП. Локализуются в нейронах мозга. Каналы активируются и инактивируются более медленно, чем типичные каналы Т-типа. Характеризуются маленькой проводимостью (~8 пСм), что эквивалентно проводимости одиночного канала для ионов Ba2+ и Ca2+. Активность канала регулируется с помощью рецепторов, связанных с G-белком, блокируются ионами

никеля (особенно Оа^.2), мибефрадилом, курток-сином - пептидом яда южноафриканского скорпиона Parabuthus transvaalicus. Дигидропиридины с каналами Т-типа не связываются.

Лиганд-управляемые Оа2+-каналы из группы других Оа2+-каналов включают в себя Оа2+-транспортную ДТР-азу, каналы выхода Оа2+ -рианодиновые рецепторы (RYR) и другие внутриклеточные Оа2+-каналы. В группе Оа2+-транспортных ДТР-аз описаны 4 разновидности. Все они - гомотетрамерные комплексы, предположительно содержащие 6 трансмембранных сегментов. ДТР2Д1 встречаются в саркоп-лазматическом или эдоплазматическом ретикулуме и обеспечивают быстрые сокращения скелетных мышц, а ДТР2Д2 - медленные сокращения. Известны 2 их изоформы: SERCA2a - в сердце, обеспечивая медленные сокращения скелетных мышц, и SERCA2b - в гладких мышцах и немышечных тканях. Другие разновидности ATP2B1, ATP2B2 и ATP2B4 встречаются в плазматических мембранах и осуществляют активацию каналов внутриклеточных мембран.

К лиганд-управляемым каналам относят также каналы выходящего Оа2+-тока, связанные с ри-анодиновым рецептором (RYR). Они активируются после активации соматических дигидропи-ридинчувствительных Са2+-каналов, т.е.

выполняют функцию усиления сигнала. Активатором является рианодин, Оа2+, кофеин; первичный посредник - циклическая ДДФ-рибоза (цДДФР), а вторичный - цДДФР-Оа2+-кальмоду-лин. Среди RYR-рецепторов описаны подтипы RYR1, которые локализованы в саркоплазмати-ческом ретикулуме и обеспечивают приток ионов кальция, необходимый для процессов возбуждения и сокращения скелетных мышц. Их работа регулируется протеинкиназой Д (РКД). RYR2 встречается в сердце, нарушения в их работе могут стать причиной желудочковой тахикардии и стресс-индуцированного полиморфизма. Рецепторы RYR3 обнаружены в мозге.

Следующий подтип, относящийся к лиганд-уп-равляемым каналам - инозитол-1,4,5-трифосфат (!Р3) рецептор, структурно похожий на рианодино-вые рецепторы. Активируется при увеличении внутриклеточной концентрации!Р3 и вызывает высвобождение внутриклеточных запасов Оа2+ после стимуляции рецепторов на поверхности клетки. Локализуются в мембранах эндоплазматического ретикулума клеток мозга с функцией осцилляции сигнала.

Из других внутриклеточных Оа2+-каналов известны никотинамидаденин-динуклеотидфосфатный рецептор (НАДФ) и сфинголипидный рецептор (EDG1). НАДФ-рецепторы служат сигнальным триггером, блокируются высокими концентрациями НАДФ, а низкими - активируются, при этом высвобождается Оа2+ из тапсигаргин-нечувствительных запасов. Сигналом для них является циклическая АДФ-рибоза. Сфинголипидный рецептор чувстви-

телен к продуктам сфинголипидного пути преобразования липидов, вторичным посредником является, вероятно, сфингозин-1-фосфат или сфингозил-фосфорилхолин-5.

И, наконец, третья группа молекулярной классификации кальциевых каналов - Оа2+-сенсоры - включают в себя тип Д, который экспрессируется в фоторецепторных клетках, модулируется рековери-ном, визинином и S-модулином и тип B, встречающийся в нейронах. Среди типа В описан нейрональный кальциевый сенсор-1 (NCS1), ассоциированный с секреторными гранулами.

Таким образом, а1-субъединицу кальциевых каналов кодируют семь различных генов: Д, B, О, D, E, F и G. Ген С кодирует а1-субъединицу в скелетной мышце, другие шесть генов были найдены в мозгу. Каждый из генов может кодировать по крайней мере 18 различных каналов, которые и были идентифицированы в нервной системе . Четыре различных гена могут кодировать р-субъединицу и их называют 1, 2, 3, и 4. Каждый из генов может экспрессировать восемь отличных субъединиц, которые также были идентифицированы в мозгу . Комбинации различных субъединиц могут формировать сотни вариаций кальциевых каналов.

Локализация кальциевых каналов в различных тканях, как и в мембранах отдельных частей клеток, весьма разнообразна. Встречаются различные комбинации тех или иных типов Са2+-каналов, что, вероятно, определяется функциональным предназначением (табл. 2). Например, в ретине крыс и в некоторых эндокринных клетках L-тип образует каналы контроля секреции , а на терминалях двигательного нерва, иннервирующих скелетные и гладкие мышцы, описаны только кальциевые каналы ^типа, управляющие процессами нейропередачи . В ЦНС крысы, в спинном мозге, стволе мозга, нейрогипофизе, мозжечке, среднем мозге, гиппокампе и коре мозга существует несколько типов кальциевых каналов. Сенсорные нейроны спинного мозга обладают главным образом Са2+-каналами ^типа, но также L- и Р-типа . В нейрогипофизе есть L, N или ^подобные и Р^-каналы . В мозжечке, снова доминируют каналы Р-типа, но с меньшим вкладом ^типа и нет каналов L-типа и т.п. В среднем мозге в высвобождение нейромедиаторов в различных типах нейронов включены многие кальциевые каналы . При выделении GABA доминируют каналы N типа при небольшом участии L-типа , допами-на - вклад N L, и Р^-каналов почти равен . В модуляции соответствующих рецепторов аденозином и АТФ участвуют N и L-каналы.

Модуляция Са2+-каналов в нервных окончаниях имеет ключевое значение в регулировании выделения передатчика. Есть много способов модуляции Са2+-каналов. Она может осуществляться нейропередатчиком, высвобожденным тем же самым нервным окончанием через обратное действие на ауторецепторы продуктами разложения освобожденного пере-

датчика; передатчиками, высвобожденными из других нервных окончаний; гормонами, выделяемыми во внеклеточную жидкость; антителами, фармакологическими препаратами и воздействием различных физических факторов среды. Некоторые из модулирующих воздействий могут быть вследствие прямого влияния на ионные каналы в нервных окончаниях, тогда как другие осуществляются через действие вторичных посредников, G-белков. Большинство регулирующих воздействий на Са2+-каналы в пресинапти-ческих нервных окончаниях изменяет вероятность открывания Са2+-канала и осуществляет частотную модуляцию синаптической передачи .

В плазматической мембране нейронов описано несколько типов кальциевых каналов , отличающихся по ряду параметров. В соматической мембране нейронов моллюсков имеются кальциевые каналы L-, N и Т-типов. Наряду со сходством аналогичных типов каналов у разных клеток и разных видов животных между ними имеются и некоторые различия, определяемые, вероятно, экспрессией различных генов.

Многочисленные болезни и патофизиологические состояния в организме могут быть связаны с генетическими нарушениями и экспрессией неполноценных соответствующих субъединиц тех или иных типов Оа2+-каналов . С другой стороны многие заболевания обусловлены физиологическими нарушениями в работе каналов, а также патогенетическими внешними воздействиями различной этиологии. Коррекция многочисленных нарушений в работе кальциевых каналов возможна путем воздействия на них некоторых фармакологических средств. Дальнейшее уточнение характеристик кальциевых каналов представляет значительный теоретический и практический интерес.

СА2-КАНАЛЫ В КАРДИОМИОЦИТАХ МЛЕКОПИТАЮЩИХ (ТИПЫ СА2-КАНАЛОВ И РЕГУЛЯЦИЯ ИОНОВ КАЛЬЦИЯ В КАРДИОМИОЦИТАХ МЛЕКОПИТАЮЩИХ)

В плазматической мембране кардиомиоцитов известны все основные ионные токи, активирующиеся и последовательно инактивирующиеся при каждой фазе сердечного ПД, а также соответствующие гены и клонированные субъединицы каналов. В сердечных клетках важнейшими ионными каналами являются: Na+- и Оа2+-каналы, обеспечивающие вход Na+ и Оа2+ в клетку; различного рода К+-каналы, осуществляющие выход К+ из клетки. Ток Na+ внутрь клетки после активации Na+-каналов формирует в кардиомиоцитах фазу деполяризации ПД. По мере нарастания деполяризации проницаемость для Na+ падает вследствие инактивации Na+-каналов, активируются входящие Оа2+-токи, которые формируют фазу плато ПД. Последующая активация различных

К+-каналов приводит к реполяризации мембраны кардиомиоцитов до уровня мембранного ПП.

Вход ионов кальция в клетки миокарда играет одну из ключевых ролей в модуляции фазы плато ПД. В кардиомиоцитах представлено шесть типов Оа2+-каналов: L, N Р, Q, Я и Т; в основном потенциал-уп-равляемые каналы L- и Т-типа, активирующиеся при деполяризации мембраны. Они различаются по своим свойствам, функциям и распределению в разных отделах сердца . Са2+-каналы более разнообразны, чем натриевые и состоят из пяти субъединиц: основной каналоформирующей а1-субъеди-ницы, состоящей из 1873 аминокислот, небольшой а2-субъединицы и дополнительных модулирующих - в, у и 8 (рис. 1-2). В левом желудочке кролика и человека обнаружены четыре гена, кодирующие в-субъединицы Са2+-каналов: Оа^1-4 .

По сравнению с Са2+-каналами Т-типа, которые активируются при меньшей деполяризации мембраны и инактивируются очень быстро, каналы L-типа активируются при большей деполяризации мембраны и медленно инактивируются. В сердце наиболее широко распространены каналы L-типа, в синоатриальном узле они способствуют пейсме-керной активности , а в атриовентрикулярном узле - проведению импульсов через узел .

Оа2+-каналы Т-типа экспрессируются в эмбриональных клетках, а также в кардиомиоцитах синоатриального и атриовентрикулярного узла. Они были обнаружены и в клетках Пуркинье и участвуют в пейсмекерной активности. В отличие от Оа2+-ка-налов L-типа их нет в вентрикулярных клетках взрослых животных, их роль в регуляции сократимости миоцитов незначительна. Временная экспрессия Оа2+-каналов Т-типа имеет место также в зародышевом сердце , что свидетельствует об их участии в клеточном росте и пролиферации.

Транспорт и концентрация ионов кальция в клетке регулируется в основном четырьмя механизмами: саркоплазматической и сарколеммной Оа2+-ДТР-азой митохондриальным унипортом Оа2+ и сарколемным Na+/Ca2+ обменником . Натрий-кальциевый обменник транспортирует Na+/Ca2+ в соотношении 3/1 или 4/1.

Вход ионов кальция в клетку во время ПД ограничивается инактивацией Оа2+-каналов L-типа, которая является кальций-зависимой и вызвана связыванием кальмодулина с О-концами белка Оа2+-каналов . В то же время известно, что изменения в воротных механизмах потенциал-зависимых К+-ка-налов, например, К+-каналов задержанного выпрямления, приводят к замедлению фазы реполяризации ПД и могут послужить причиной реактивации кальциевых каналов L-типа. Такое последовательное взаимодействие каналов приводит к осцилляциям мембранного потенциала в фазе плато ПД. Разнообразные Са2+-каналы вместе с Са2+-регулирующими механизмами, определяют уровень свободного кальция в миоплазме и имеют существенное значения для работы кардиомиоцитов.

Следовательно, генерация ПД в каждой клетке миокарда, сопровождающаяся быстрой деполяризацией и медленной реполяризацией, в основе которых лежит последовательная активация-инактивация натриевых, кальциевых и калиевых ионных каналов, играет ключевую роль в деятельности сердца. На этом основании можно утверждать, что мутации генов, ответственных за формирование ионных каналов (каналопатии) и/или другие нарушения нормальных соотношений между входящими и выходящими токами, могут оказывать существенное влияние на функции кардиомиоцитов . Идентификация причин нарушений в работе ионных каналов будет способствовать правильному выбору соответствующих терапевтических мероприятий для нормализации работы сердца.

НЕКОТОРЫЕ ОСОБЕННОСТИ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ В НЕЙРОНАХ МОЛЛЮСКОВ

В нейронах моллюсков обнаружены все основные виды ионных каналов, обеспечивающих генерацию ПД. Входящие натриевые и кальциевые ионные токи принято обозначать, соответственно, как ^д и ICa. Более того, кальциевый ток при малых величинах деполяризующих стимулов также разделяется на два компонента - обычный и «медленный» кальциевый ток; последний медленно инактивируется и обуславливает наличие длительного «хвоста» входящего тока после выключения деполяризующего стимула . Еще одной особенностью входящего кальциевого тока нейронов моллюсков является его быстрое снижение в ходе диализа нейрона, связанное, по-видимому, с быстрым вымыванием какого-то фактора из внутриклеточной среды, необходимого для поддержания кальциевых каналов в активном состоянии . По-видимому, этим фактором является система циклического АМФ, обеспечивающая фосфорилирование мембранных белков, в том числе и компонентов Са2+-каналов. Добавление в ди-ализирующий раствор определённых количеств ионов магния, АТФ и цАМФ значительно улучшает регистрацию кальциевого тока и замедляет процесс снижения кальциевой проводимости во время экспериментов.

Следует заметить, что наряду с быстрыми и медленными выходящими калиевыми токами в нейронах моллюсков регистрируется остаточный Са2+-за-висимый выходящий ток (1п), нечувствительный к блокирующему действию тетраэтиламмония (ТЭА). Он характеризуется медленным нарастанием и отсутствием выраженной инактивации. Кроме того, такая стационарная калиевая проводимость заметно увеличивается при внесении в клетку ионов Са2+. Установлено, что такой компонент выходящего калиевого тока обусловлен наличием в мембране нейрона ионных каналов, отличающихся меньшей спе-

цифичностью по сравнению с каналами быстрого и задержанного калиевых токов, отсутствием инактивации и чувствительностью к входу в клетку ионов Са2+ .

Ионные каналы нейронов моллюсков имеют некоторые особенности по сравнению с таковыми у теплокровных животных, что определяется, вероятно, экспрессией соответствующих генов. Например, аналогичные ионные токи в нейронах моллюсков отличаются более медленной их активацией и инактивацией, есть различия в фармакочувствительности каналов. Так, если в соме нейронов моллюсков натриевые каналы практически не блокируются ТТХ, то в нейронах теплокровных быстрый компонент входящего тока обратимо блокируется ТТХ, исчезает при удалении из среды ионов натрия и величина его равновесного потенциала соответствует теоретической для натриевого электрода. В процессе онтогенеза эти свойства изменяются, нейроны новорожденных животных теплокровных более похожи на нейроны моллюсков . На нейронах спинальных ганглиев лягушки, новорожденных и взрослых мышей и крыс был зарегистрирован ТТХ-устойчивый медленный компонент входящего натриевого тока . Его характерной особенностью является то, что он блокировался агентами, традиционно считающимися блокато-рами кальциевых каналов - ионами кадмия, кобальта, марганца, верапамилом и D-600. Ток полностью устранялся при удалении из среды ионов натрия и не восстанавливался при повышении концентрации ионов кальция во внеклеточном растворе. Кривая стационарной инактивации медленного Na+-тока, как и кальциевого в нейронах моллюсков, была сдвинута в сторону положительных значений мембранного потенциала по сравнению с таковой для быстрого компонента Na+-тока. Кроме того в нейронах млекопитающих существует новый вид натриевого входящего тока - «гибридный» ток, обладающий всеми характеристиками кальциевого тока, но переносимый исключительно ионами натрия . Регистрируемый в нейронах млекопитающих входящий кальциевый ток , в отличие от медленного кальций-подобного компонента натриевого тока, не зависит от наличия в окружающем растворе ионов натрия. Он возрастает при увеличении в растворе ионов кальция, характеризуется более медленной активацией и замедленной инактивацией и в большей степени, чем в нейронах моллюсков, зависит от присутствия в диализирующем растворе ионов Мд2+ и АТФ .

О некоторых особенностях Са2+-каналов нейронов моллюсков свидетельствуют экспериментальные данные, в которых показано, что гадолиний в концентрациях от 10И2до 10-3 М оказывал заметное влияние на кальциевые токи . Увеличение амплитуды кальциевого тока до 126 % от исходного значения наблюдалось при действии гадолиния в концентрации от 10-12 до 10-7 М, а подавление тока - в концентрации

10-7 М. В более высоких концентрациях блокирование токов усиливалось. При действии гадолиния во всех концентрациях положение максимума вольт-ампер-ной характеристики на оси потенциалов, кинетика активации и инактивации кальциевых токов практически не изменялась. Неспецифические токи утечки мембраны изменялись незначительно и неоднозначно. Оме-га-конотоксин не снижал кальциевые токи ни в концентрации 10-6, ни в 10-5 М, не изменялись и неспецифические токи утечки мембраны.

Кроме того, под влиянием бепридила в малых концентрациях от 10-12 до 10-10 М ток возрастал до 104 % от исходного . Небольшое его подавление наблюдалось при действии бепридила в концентрации 10-9М. В более высоких концентрациях препарат усиливал свое блокирующее действие. Максимальное снижение амплитуды кальциевого тока на 97 % от исходного значения происходило при действии бепридила в концентрации 10-3М. При действии бепридила во всех концентрациях неспецифический ток утечки мембраны, положение максимума вольт-амперной характеристики кальциевых токов на оси потенциалов, кинетика их активации и инактивации практически не изменялась.

Дигидропиридины исрадипин и нифедипин в концентрациях от 10-9до 10-4 М специфического для них блокирования кальциевых токов не вызывали.

Следовательно, в соматической мембране нейронов прудовика в основном присутствуют ^кальциевые каналы, блокируемые гадолинием, или N подобные, поскольку они не блокировались омега-конотоксином. Более того, вольт-амперные характеристики, потенциалозависимость регистрируемых кальциевых токов более соответствует N типу каналов.

ВЛИЯНИЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ АМИОДАРОНА И БРАДИЗОЛА НА КАЛЬЦИЕВЫЕ КАНАЛЫ НЕЙРОНОВ ПРУДОВИКА

Необходимо обратить внимание на то, что среди механизмов действия противоаритмических средств ведущее место занимает их влияние на ионные каналы возбудимых мышечных и нервных мембран, что часто и используется в качестве основы для их классификации.

Известно, что противоаритмический эффект амиодарона обусловлен подавлением выходящих калиевых токов электровозбудимых мембран и удлинением фазы реполяризации ПД кардиомиоцитов. Его влияние на кальциевые каналы изучено недостаточно. В институте фармакологии РАМН был разработан препарат брадизол (производное 2-меркаптобензимидазола), обладающий противоаритмическими свойствами , но его мембранотропная активность не изучалась.

В совместной работе показано, что брадизол и амиодарон (рис. 3, А) оказывали на кальциевые каналы двухфазное действие: начальное повышение кальциевого тока в концентрациях 1-10 мкМ (для брадизола) и 1-100 (для амиодарона) и дальнейшее снижение при концентрациях 10-1000 (для брадизола) и 100-1000 - для амиодарона.

Активация токов под влиянием амиодарона была выражена в большей степени, чем при действии бра-дизола, а подавление - в меньшей. Восстановление кальциевых токов было неполным - через 2-5 мин. отмывания - до 82,6 % после амиодарона и до 46,5% от исходных значений после брадизола, т.е. и сила связывания с мембраной у брадизола преобладала.

Под влиянием амиодарона кинетика инактивации кальциевого тока несколько ускорялась (рис.

3, Б), чего не было при действии брадизола. Сме-

щения максимума вольт-амперных характеристик токов под влиянием обоих препаратов не происходило (рис. 3, В и Г), т.е. потенциал поверхностного заряда мембраны не изменялся.

Результаты об увеличении ионных токов при действии брадизола и амиодарона в низких концентрациях (1-10 мкМ) указывают на модулирующий характер их действия в первую фазу. В литературе имеются факты о стимулирующем эффекте малых и сверхмалых воздействий биологически активных веществ , ионизирующего и лазерного излучения , связанных, возможно, с изменением активности ферментов и изменениями структурных свойств воды и мембранных липидов. Есть данные о том , что изменения фазового состояния мембраны оказывают весьма существенное влияние на процессы мембранного транспорта, на системы трансмембранной передачи

Рисунок 3. Влияние амиодарона и брадизола в различных концентрациях на кальциевые ионные токи нейронов прудовика.

А - зависимости «концентрация-эффект»; Б - ускорение инактивации тока под влиянием амиодарона: 1 - контроль, 2 - амиодарон 1000 мкМ, 3 - отмывание; В - изменения вольт-амперных характеристик при действии брадизола и Г - амиодарона.

1са - кальциевые токи; 1/10, % - отношение амплитуд тока при действии (I) к току в контроле (10)

информации, на активность мембранносвязанных ферментов , в том числе и на конформационные взаимопереходы состояний рецепторов и ионных каналов. Можно предположить, что в результате воздействия амиодарона и брадизола меняется жидкокристаллическое состояние мембраны и подвижность молекул белков в липидном бислое мембраны.

Молекулярный механизм подавления ионных токов под влиянием амиодарона и брадизола в более высоких концентрациях (100-1000 мкМ) во вторую фазу связан с тем, что, как и при действии местных анестетиков и некоторых противо-аритмических средств и т. п. , снижается количество функционирующих каналов вследствие связывания молекул препаратов с их структурами . Взаимодействие многих антагонистов Оа2+-каналов осуществляется в самом устье канала с аминокислотными остатками между сегментами S5 и S6 а-субъединицы (рис. 4).

Рисунок 4. Структурные особенности а1-субъединицы Саа1.2 . А - топология субъединицы Саа1.2 (а1С).

В - аминокислоты, с которыми связывается верапамил в устье кальциевого канала.

С - структурная формула верапамила

Снижение ионных токов возможно вследствие уменьшения времени открытого состояния одиночных каналов или уменьшения частоты их открывания . Не исключено, что это свойственно амиодарону и брадизолу, поскольку кинетика развития ионных токов изменялась (ускорение инактивации медленного калиевого тока).

Возможно, что амиодарон и брадизол могут насыщать собою липидную фазу мембраны и одина-

ково нарушать функционирование ионных каналов. Повреждение нейронов при действии амиодарона в концентрации 1000 мкМ, вероятно, указывает на слишком сильное взаимодействие с липидами мембраны, приводящее к ее дестабилизации. Так, в работе на мембранах липосом при действии тетракаина в концентрации 10 мМ показана резкая дестабилизация мембран вследствие связывания анестетика с полярными головками фосфолипидов, что вызывало увеличенный вход воды в липосомы.

Значение изменений стабильности мембраны для её функционирования, которое бывает при действии многих факторов, можно проиллюстрировать на примере эффектов этанола. Он способен оказывать непосредственное воздействие на биологические мембраны, увеличивая текучесть последних (так называемое разжижающее или «флюидизиру-ющее» действие). В результате такого воздействия меняется жидкокристаллическое состояние мембран, в которых возрастает подвижность молекул липидов и белков. Изменения фазового состояния мембраны оказывают существенное влияние на процессы мембранного транспорта, на системы трансмембранной передачи информации, на активность мембранносвязанных ферментов. Таким образом, нельзя исключить и той возможности, что под влиянием исследованных нами препаратов, наблюдавшиеся изменения стабильности мембраны могут привести к её новому жидкокристаллическому состоянию и соответствующей модуляции активности различных макромолекулярных систем мембраны.

Сила связывания с мембранными структурами у обоих препаратов была довольно значительной, поскольку после 5-10 мин. отмывания нейронов от брадизола в концентрации 500-1000 мкМ восстановление ионных токов происходило до 6080 % от исходной амплитуды. Вместе с тем бради-зол по сравнению с амиодароном обладал более выраженным мембранотропным действием на мембрану нейронов и сильнее подавлял токи, чем амиодарон.

Подводя итоги, можно резюмировать, что Са2+-каналы выполняют многочисленные и важные функции в деятельности клеток. Их разнообразие довольно велико и определяется соответствующими генами. Функционирование Са2+-каналов модулируется рядом внутриклеточных факторов и множеством фармакологических средств. В зависимости от типа клеток, типа экспрессируемых в них каналов их деятельность может корректироваться разными фармакологическими средствами. Знание молекулярной организации конкретных Са2+-каналов необходимо для эффективной лекарственной терапии при патологических состояниях. Именно этими обстоятельствами определяется значительный интерес и успехи в изучении кальциевых каналов.

Литература

1. Борисова В. А., Вислобоков А. И., Кузьмин А. В. Влияние бепридила, гадолиния и кокаина на ионные каналы нейронов прудовика // Вестн. СПб ун-та. - 2002. - Сер. 3. - Вып. 3. - №19. - С. 80-90.

2. БурлаковаЕ. Б. Особенности действия сверхмалых доз биологически активных веществ и физических факторов низкой интенсивности // Рос. хим. журн. - 1999. - Т. 43. - № 5. - С. 3-11.

3. ВеселовскийН. С., КостюкП. Г., ЦындренкоА. Я. «Медленные» натриевые каналы в соматической мембране нейронов спинальных ганглиев новорождённых крыс // ДАН СССР. - 1980. - Т. 250. - С. 216-218.

4. Веселовский Н. С., Федулова С. А. Выявление кальциевых каналов в соматической мембране нейронов спинальных ганглиев крыс при внутриклеточном диализе циклическим аденозин-3,5-монофосфатом // ДАН СССР. - 1980. - Т. 253. - С. 1493.

5. Вислобоков А. И., Зайцев А. А., Игнатов Ю. Д., Савось-кинА. Л. Мембранные механизмы действия на нервные клетки анестетиков, аналгетиков и противоаритмичес-ких средств // Мед. акад. вестник. - 2001. - Т. 1. - № 1. - С. 25-33.

6. Вислобоков А. И., Игнатов Ю. Д. Цитофармакологичес-кое исследование механизмов действия мембранотроп-ных средств // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - 2003. - Т. 2. - № 1. - С. 14-22.

7. Вислобоков А. И., Игнатов Ю. Д., Канидьева А. А., Мельников К. Н., Середенин С. Б. Влияние противо-аритмических препаратов брадизола и амиодарона на ионные токи нейронов прудовика // Мед. акад. журн. - 2004. - № 4. - С. 16-22.

8. Вислобоков А. И., Копылов А. Г., Бовтюшко В. Г. Кальциевые каналы клеточных мембран // Успехи физиол. наук. - 1995. - Т. 26. - № 1. - С. 93-110.

9. Геннис Р. Биомембраны: Молекулярная структура и функции. Пер. с англ. - М.: Мир, 1997. - 624 с.

10. Дорошенко П. А., Костюк П. Г., Цындренко А. Я. Исследование ТЭА-устойчивого выходящего тока в соматической мембране перфузируемых нервных клеток // Нейрофизиология. - 1979. - Т.11. - С. 460-468.

11. Дорошенко П. А., Костюк П. Г., Цындренко А. Я. Разделение калиевых и кальциевых каналов в мембране сомы нервной клетки // Нейрофизиология. - 1978. - Т.10. - С.645 -653.

12. Думпис М. А., Кудряшова Н. И. Антиаритмические средства: классификация, структура, механизмы действия // Хим. фарм. журн. - 1983. - № 10. - С. 1159-1169.

13. Каверина Н. В., Лысковцев В. В., Попова Е. П. Сравнительное изучение электрофизиологических механизмов антиаритмических препаратов Ш класса кардиоциклида, нибентана и соталола на фоне экспериментального инфаркта миокарда и симпатической стимуляции // Экс-пер. и клин. фарм. - 2003. - Т. 66. - № 1. - С. 27-33.

14. Колпакова М. Э., Вислобоков А. И., Власов Т. Д., Петрищев Н. Н., Игнатов Ю. Д. Влияние Не^е лазерного излучения на калиевые ионные токи мембраны прудовика // Мед. акад. журн. - 2003. - Т. 3. - № 1. - С. 31-40.

15. Костюк П. Г. Ионные каналы в мембране нервной клетки и их метаболический контроль // Успехи физиол. наук. - 1984. - Т. 15. - № 3. - С. 7-22.

16. Костюк П. Г. Кальций и клеточная возбудимость. - М.: Наука, 1986. - 255 с.

17. Костюк П. Г., Крышталь О. А. Механизмы электрической возбудимости нервной клетки. - М.: Наука, 1981. - 204 с.

18. Костюк П. Г., Крышталь О. А., Пидопличко В. И. (Kostyuk P. G., KrishtalO. A., Pidoplichko V. I.) Intracellular perfusion // J. Neurosci. Meth. - 1981. - Vol. 4. - P. 201-210.

19. Костюк П. Г., Миронов С. Л., Теркин А. В., Белан П. В. (Kostyuk P. G., Mironov S. L., Tepikin A. V., Belan P. V.) Cytoplasmic free Ca in isolated snail neurons as related by fluorescent probe fura-2: mechanisms of Ca recovery after Ca load and from intracellular stores // J. Membrane Biol. - 1989. - Vol. 100. - P. 11-18.

20. Костюк П. Г., Шуба Я. М., Савченко А. Н. Три типа кальциевых каналов в мембране сенсорных нейронов мыши // Биол. мембраны. - 1987. - Т. 4. - № 4. - С. 366-373.

21. Крутецкая З. И., Лебедев О. Е. Структурно-функциональная организация и механизмы регуляции потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов клеток: Учебно-методическое пособие. - СПб, 2000. - 37 с.

22. Крутецкая З. И., Лебедев О. Е. Структурно-функциональная организация G-белков и связанных с ними рецепторов // Цитология. - 1992. - Т. 34. - № 11/12. - С. 24-45.

23. Крутецкая З. И., Лебедев О. Е., КуриловаЛ.С. // Механизмы внутриклеточной сигнализации. СПб: Изд-во СПб ун-та., 2003. - 208 с.

24. Крутецкая З. И., ЛонскийА. В. Биофизика мембран. -Санкт-Петербург, 1994. - 288 с.

25. Левицкий Д. О. Кальций и биологические мембраны. -М.: Высшая школа, 1990. - 127 с.

26. Сакман. Б. Э., НеерЕ. Регистрация одиночных каналов. М.: Мир., 1987.

27. Сторожок С. А., Панченко Л. Ф., Филиппович Ю. Д., Глуш-ковВ. С. Изменения физико-химических свойств биологических мембран при развитии толерантности кэтанолу// Вопросы мед. химии. - 2001. - № 2. - С. 33-39.

28. Фалер Д. М., Шилдс Д. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей. Пер. с англ. М.: БИНОМ-Пресс, 2004. - 272 с.

29. Федулова С. А., Костюк П. Г., Веселовский Н. С. Изменение ионных механизмов электровозбудимости мембраны сенсорных нейронов крыс в онтогенезе. Соотношения плотностей входящих токов // Нейрофизиология. - 1986. - Т. 18. - № 6. - С. 820-827.

30. Чичканов Г. Г., Жердев В. П. , Цорин И. Б. , Сари-ев А. К. , Литвин А. А. , Колыванов Г. Б. , Кирсанова Г. Ю. Сопоставление фармакодинамики и фармакокинетики нового специфического брадикардическо-го средства брадизола // Экспер. и клин. фарм. - 2000. -Т. 63. - № 3. - С. 29-32.

31. Abernethy D. R., Soldatov N. M. Structure-Functional Diversity of Human L-Type Ca2+ Channel: Perspectives for New Pharmacological Targets // J. Pharmacol. Exp. Ther. -

2002. - Vol. 300. - P. 724-728.

32. Adams D. J., Gage P. W. Ionic currents in response to membrane depolarization in an Aplysia neurone // J. Physiol. - 1979. - Vol. 389. - P. 115-141.

33. Adams D. J., Smith S. J., Thompson S. H. Ionic currents in molluscan soma // Annu. Rev. Neurosci. - 1980. - Vol. 3. -P. 141-167.

34. Akaike N. T-type calcium channel in mammalian CNS neurones // Comp. Biochem. Physiol. - 1991. - Vol. 98C. -N 1. - P. 31-40.

35. Bean B. P. Two kinds of calcium channels in canine atrial cells. Differences in kinetics, selectivity, and pharmacology // J. Gen. Physiol. - 1985. - Vol. 86. - P. 1-30.

36. Bean B. P., SturekM., Puga A., HermsmeyerK. Calcium channels in muscle cells isolated from rat mesenteric arteries: modulation by dihydropyridine drugs // Circ. Res. -

1986. - Vol. 59. - P. 229-235.

37. BeurgM., SukharevaM., Ahern C. A., ConklinM. W., Perez-Reyes E., Powers P. A., Greeg R. G., Coronado R. Differential regulation of skeletal muscle L-type Ca2+

current and exitation-contraction coupling by the dihidropiridine receptor b subunit // Biophys. J. - 1999. -Vol. 76. - N 4. - P. 1744-1756.

38. BirnbaumerL., CampbellK. P., Catterall W. A., HarpoldM. M., Hofmann F., Horne W. A., Mori Y., Schwartz A., Snutch T. P., Tanabe T. The naming of voltage-gated calcium channels // Neuron. - 1994. - Vol. 13. - P. 505-506.

39. Bolli R., Marban E. Molecular and cellular mechanisms of myocardial stunning // Physiol. Rev. - 1999. - Vol. 79. -P. 609-634.

40. Brown D. A., London E. Functions of lipid rafts in biological membranes // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. - 1998. - Vol. 14. -P. 111-136.

41. Buonanno A., Fields R. D. Gene regulation by patterned electrical activity during neural and skeletal muscle development // Curr. Opin. Neurobiol. - 1999. - Vol. 9. -P. 110-120.

42. Campbell K. P., Leung A. T., Sharp A. H. The biochemistry and molecular biology of the dihydropyridine-sensitive calcium channel // Trends. Neurol. Sci. - 1988. - Vol. 11. -P. 425-430.

43. Carmeliet E. Cardiac ionic currents and acute ischemia: from channels to arrhythmias // Physiol. Rev. - 1999. -Vol. 79. - P. 917-1017.

44. Carvalho C. M., Ferreira I. L., Duarte C. B., Malva J. O., Tretter L., Adam-Vizi V., Carvalho A. P. Relation of to dopamine release in striatal synaptosomes: role of Ca2+ channels // Brain Res. - 1995. - Vol. 669. -P. 234-244.

45. Caterall W. A. Structure and modulation of Na+ and Ca2+ channels //Ann. N. Y Acad. Sci. - 1993a. - Vol. 707. - P. 1-19.

46. Caterall W. A. Structure and regulation of voltage-gated Ca2+ channels // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. - 2000. -Vol. 16. - P. 521-555.

47. Cens T., Dalle C., Charnet P. Expression of p-subunit modulates surface potential sensing by calcium channels // Pflugers Arch. - 1998. - Vol. 435. - P. 865-867.

48. Chad G., Eckert R., Ewald D. Kinetics of Ca-dependent inactivation in “voltage-clamped” neurones of Aplysia californica // G.Physiol. (London). - 1984. - Vol. 347. -P. 279-300.

49. Chen J., Devivo M., Dingus J., Harry A., Sui J., Carty D. J., Blank J. L., Exton J. H., Stoffel R. H., et al. A region of adenylatcyclase 2 critical for regulation by G protein Py subunits // Sciense. - 1995. - Vol. 268. - P. 11661169.

50. Chester D. W. and Herberte L. G. 1,4-dihydropiridines as modulators of voltage-dependent calcium-channel activity // The calcium channel: structure, function and implications, Bayer AG Centenary symposium. - 1988. - P. 231-251.

51. Clapham, D. E. Calcium signaling // Cell. - 1995. -Vol. 80. - P. 259-268.

52. Coetzee W. A., Amarillo Y., Chiu J., et al. Molecular diversity of K+ channels // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1999. -Vol. 868. - N 1. - P. 233-255.

53. CrestM., Watanabe K., Gola M. Two subtypes of Ca current in idetified Helix neurons // Brain Research. - 1990. -Vol. 518. - P. 299-302.

54. De Waard M., Liu H. Y., Walker D., Scott V. E., Gurnett C. A., Campbell K. P. Direct binding of G-protein Py complex to voltage-dependent calcium channels // Nature. - 1997. - Vol. 385. - P. 446-450.

55. De Waard M., Pragnell M., Campbell K. P. Ca2+ channel regulation by a conserved p-subunit domain // Neuron. -

1994. - Vol. 13. - P. 495-503.

56. Dilmac N., Hilliard N., Hockerman G. H. Molecular Determinants of Frequency Dependence and Ca2+ Potentiation of Verapamil Block in the Pore Region of Ca 1.2 // Mol Pharmacol. - 2004. - Vol. 66. - P. 1236-1247.v

57. Dunlap K., Luebke J. I. and Turner T. J. Exocytotic calcium channels in mammalian central neurons // TINS. - 1995. -Vol. 18. - N 2. - P. 89-98.

58. Eckert R., Lux H. D. A non-inactivating inward current recorded during small depolarizing voltage steps in snail pacemaker neurons // Brain Res. - 1975. - Vol. 83. - P. 486-489.

59. Ertel E. A., Campbell K. P., Harpold M. M., Hofmann F., Mori Y., Perez-Reyes E., Schwartz A., Snutch T. P., Tanabe T., Birnbaumer L., et al. Nomenclature of voltage-gated calcium channels // Neuron. - 2000. - Vol. 25. - P. 533-535.

60. Felix R. Channelopathies: ion channel defects linked to heritable clinical disorders // J. Med. Genet. - 2000. - Vol. 37. - N 10. - P. 729-740.

61. Foell J. D., Balijepalli R. C., Delisle B. P., et al. Molecular heterogeneity of calcium channel beta-Subunits in canine and human heart: evidence for differential subcellular localization // Physiol. Genomics. - 2004. - Vol. 17. - P. 183-200.

62. Fox A. P., Nowycky M. C., Tsien R. W. Kinetic and pharmacological properties distinguishing three types of calcium currents in chick sensory neurones // J. Physiol. -

1987. - Vol. 394. - P. 149-172.

63. Friedman D. J., Duckles S. P. Effect of calcium channel blockers on norepinephrine release and modulation by prejunctional D2 dopamine receptors // Life Sci. - 1994. - Vol. 54. - P. 1545-1557.

64. Ginsburg K. S., Bers D. M. Modulation of excitation-contraction coupling by isoproterenol in cardiomyocytes with controlled SR Ca2+ load and Ca2+ current trigger // J. Physiol. - 2004. - Vol. 556. - P. 463-480.

65. Goldin A. L. Evolution of voltage-gated Na+ channels // The Journal of Experimental Biology. - 2002. - Vol. 205. - P. 575-584.

66. Hagiwara S., Ozawa S., SandO. Voltage clamp analysis of two inward current mechanisms in the egg cell membrane of a starfish // J. Gen. Physiol. - 1975. - Vol. 65. - P. 617-644.

67. Hamilton B. R., Smith D. O. Calcium currents in rat motor nerve terminals // Brain Res. - 1992. - Vol. 584 - P. 123-131.

68. Harris T., Shahidullah M., Ellingson J. S., Covarrubias M. General Anesthetic Action at an Internal Protein Site Involving the S4-S5 Cytoplasmic Loop of a Neuronal K+ Channel // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275. - P. 49284936.

69. Herlitze S., Garcia D. E., Mackie K., Hille B., Scheuer T., Caterall W. A. Modulation of Ca2+ channels by G-protein Py subunits // Nature. - 1996. - Vol. 380. - P. 258-262.

70. Herlitze S., Hockerman G. H., Scheuer T., Caterall W. A. Molecular determinants of inactivation and G-protein modulation in the intracellular loop connecting domains I and II of the calcium channel a1A subunit // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94. - P. 1512-1516.

71. Herlitze S., ZhongH., ScheuerT., Catterall W. A. Allosteric modulation of Ca2+ channels by G-proteins, voltage-dependent facilitation, protein kinase C, and Cavbeta subunits // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98. - P. 4699-4704.

72. Hess P., Lansman J. B., Tsien R. W. Different modes of Ca channel gating behaviour favoured by dihydropyridine Ca agonists and antagonists // Nature. - 1984. - Vol. 311. - P. 538-544.

73. Hille B. Ion Channels of Excitable Membranes. Third Edition. University of Washington, 2001. - 722 p.

74. Hillman D., Chen S., Aung T. et al. Localization of P-type calcium channels in the central nervous system // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - Vol. 88. - P. 7076-7080.

75. Hockerman G. H., Johnson B. D., Scheuer T., Catterall W. A. Molecular determinants of High affinity fhenilalkylamine block of L-type calcium channels // J. Biol. Chem. -1995. - Vol. 270. - N 38. - P. 22119-22122.

76. Isom L. L., De Jongh K. S. and Catterall W. A. Auxiliary subunits of voltage-gated ion channels // Neuron. - 1994. - Vol. 12. - P. 1183-1194.

77. Izumi T., Kihara Y., Sarai N., et al. Reinduction of T-type calcium channels by endothelin-1 in failing hearts in vivo and in adult rat ventricular myocytes in vitro // Circulation. -

2003. - Vol. 108. - P. 2530-2535.

78. Janis R. A., Triggle D. J. Drugs acting on calcium channels // Calcium channels: their propeties, function, and clinical relevance. - 1991. - P. 195-249.

79. Katz A. M. Calcium channel diversity in the cardiovascular system // J. Am. Coll. Cardiol. - 1996. - Vol. 28. - P. 522-529.

80. Kipk I. P., Richardson P. J. Inhibition of striatal GABA release by the adenosine A2a receptor is not mediated by increases in cyclic AM P // J. Neurochem. - 1 995. - Vol. 64. - P. 2801-2809.

81. Lacinova L., Schuster A., KlugbauerN., HofmannF. The IV S6 segnent of the L-type Ca channel participates in high affinity interaction with organic Ca blockers // Progr. Bioph. Mol. Biol. - 1996. - Vol. 65. - Suppl. 1. - 106 p.

82. Lehmann-Horn F., Jurkat-Rott K. Voltage-gated ion channels and hereditary disease // Physiol. Rev. - 1999. - Vol. 79. - N 4. - P. 1317-1372.

83. LlinasR. R., SugimoriM., CherkseyB. Voltage-dependent calcium conductances in mammalian neurons. The P channel // Annals N.Y. Acad. Sci. - 1989. - Vol. 560. - P. 103-111.

84. Looez M. G., Shukla R., Gardia A. G., Wakade A. R. A dihydropyridine-resistant component in the rat adrenal secretory response to splanchnic nerve stimulation // J. Neurochem. - 1992. - Vol. 58. - P. 2139-2144.

85. Lu Z. J., PereverzevA., Liu H. L., et al. Arrhythmia in isolated prenatal hearts after ablation of the Cav2.3 (alpha1E) subunit of voltage-gated Ca2+ channels // Cell Physiol Biochem. - 2004. - Vol. 14. - P. 11-22.

86. McCleskey E. W., Fox A. P., Feldman D. H., Cruz L. J., OliveraB. M., TsienR. W., YoshikamiD. Omega-conotoxin: direct and persistent blockade of specific types of calcium channels in neurons but not muscle // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1987. - Vol. 84. - P. 4327-4331.

87. McFhee J., Ragsdale D., ScheuerT., Catterall W. A. A critical role for transmembrane segment IVS6 of the sodium channel a-subunit in fast inactivation // J. Biol. Chem. -

1995. - Vol. 270. - P. 12025-12034.

88. Meir A., Ginsburg S., Butkevich A., Kachalsky S. G., KaisermanI., AhdutR., DemirgorenS., RahamimoffR. Ion Channels in Presynaptic Nerve Terminals and Control of Transmitter Release // Physiological Reviews. - 1999. - Vol. 79. - N 3. - P. 1019-1088.

89. Mendelowitz D., Reynolds P. J., Andersen M. C. Heterogeneous functional expression of calcium channels at sensory and synaptic regions in nodose neurons // J. Neurophysiol. - 1995. - Vol. 73. - P. 872-875.

90. Meyers D. E. Distribution of ionic currents in the soma and growing region of an identified peptidergic neuron in defined culture // J. Neurophysiol. - 1993. - Vol. 69. - P. 406-415.

91. Mori Y., Mikala G., Varadi G., Kobayashi T., Koch Sh., Wakamori M., Schwartz A. Molecular pharmacology of voltage-dependent calcium channels // Jap. J. Pharmacol. -

1996. - Vol. 72. - N 2. - P. 83-109.

92. Motoike H. K., Bodi I., Nakayama H., Schwartz A., Varadi G. A region in IVS5 of the human cardiac L-type calcium

channel is required for the use-dependent block by phenilalkylamines and bensothiazepines // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274. - P. 9409-9420.

93. Nagano M., Cooke I. M. Comparison of electrical responses of terminals, axons, and somata of a peptidergic neurosecretory system // J. Neurosci. - 1987. - Vol. 7. - P. 634-648.

94. Nattel S., Li D. Ionic remodeling in the heart: pathophysiological significance and new therapeutic opportunities for atrial fibrillation // Circ. Res. - 2000. - Vol. 87. - N 6. - P. 440-447.

95. Nilius B., Hess P., Lansman J., Tsien R. A novel type of cardiac calcium channel in ventricular cells // Nature. - 1985. - Vol. 316. - P. 443-446.

96. Nilsson J., Madeja M., Arhem P. Local Anesthetic Block of Kv Channels: Role of the S6 Helix and the S5-S6 Linker for Bupivacaine Action // Mol. Pharmacol. - 2003. - Vol. 63. - P. 1417-1429.

97. NowyckyM. C., FoxA. P., TsienR. W. Three types of neuronal calcium channel with different calcium agonist sensitiviti // Nature. - 1985. - Vol. 316. - P. 440-443.

98. Pan Z. H., Lipton S. A. Multiple GABA receptor subtypes mediate inhibition of calcium influx at rat retinal bipolar cell terminals // J. Neurosci. - 1995. - Vol. 15. - P. 2668-2679.

99. Pellegrini-Giampietro D. E., Moroni F. Voltage-sensitive Ion Channels: Modulation by Neurotransmitters and Drugs. Press, Springer Verlad. 1988.

100. Perez-Reyes E., Cribbs. L. L., Daud A., Lacerda A. E., Bareclay J., Williamson M. P., Fox M., Rees M., Lee J. H. Molecular characterization of a neuronal low-voltage-activated T-type calcium channel // Nature. - 1998. - Vol. 391. - P. 896-900.

101. Peterson B. Z., Demaria C. D., Adelman J. P., et al. Calmodulin is the Ca2+ sensor for Ca2+-dependent inactivation of L-type calcium channels // Neuron. - 1999. - Vol. 22. - P. 549-558.

102. Peterson B. Z., Tanada T. N., Catterall W. A. Molecular determinants of high affinity dihydropyridine binding in L-type calcium channels // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271. - P. 5293-5296.

103. Pinto J. M., Sosunov E. A., Gainullin R. Z., et al. Effects of mibefradil, a T-type calcium current antagonist, on electrophysiology of Purkinje fibers that survived in the infarcted canine heart // J Cardiovasc. Electrophysiol. - 1999. - Vol. 10. - P. 1224-1235.

104. Pintor J., Miras-Portugal M. T. A novel receptor for diadenosine polyphosphates coupled to calcium increase in rat midbrain synaptosomes // Br. J. Pharmacol. - 1995. - Vol. 115. - P. 895-902.

105. Pogzig H., Becker C. Voltage-dependent cooperative interactions between Ca-channel blocking drugs in intact cardiac cells // Annals N.Y. Acad. Sci. - 1994. - Vol. 560. - P. 306-308.

106. Rahamimoff R., Yakir N., Melamed-Book N., Meiri H. Frequency modulation of synaptic transmission: calcium, ion channels and retrograde messengers // Thai J. Physiol. Sci. - 1993. - Vol. 6. - P. 1-42.

107. Ranganathan R. Evolutionary origins of ion channels // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. - Vol. 91. - P. 3484-3486.

108. Regehr W. G., Mintz I. M. Participation of multiple calcium channel types in transmission at single climbing fiber to Purkinje cell synapses//Neuron. -1994. - Vol. 12.-P. 605-613.

109. Reuter H., Han T., Motter C., et al. Mice overexpressing the cardiac sodium-calcium exchanger: defects in excitation-contraction coupling // J. Physiol. - 2004. - Vol. 554. - P. 779-789.

110. ReuterH., Stevens C. F., Tsien R. W., Yellen G. Properties of single calcium channels in cardiac cell culture // Nature. - 1982. - Vol. 297. - P. 501-504.

ЛЕКЦИИ ДЛП ВРАЧЕЙ

111. RittenhouseA. R., ZigmondR. E. Omega-conotoxin inhibits the acute activation of tyrosine hydroxylase and the stimulation of norepinephrine release by potassium depolarization of sympathetic nerve endings // J. Neurochem. - 1991. - Vol. 56. - P. 615-622.

112. RosatiB., McKinnonD. Regulation of ion channel expression // Circ. Res. - 2004. - Vol. 16. - N 94 (7). - P. 874-883.

113. Shimooka T., Shibata A., Terada H. The local anesthetic tetracaine destabilizes membrane structure by interaction with polar headgroups of phospholipids // Bioch. et Bioph. Acta. - 1992. - Vol. 1104. - N 2. - P. 261-268.

114. Snutch T. P., Leonard J. P., Gilbert M. M., Lester H. A., Davidson N. Rat brain expresses a heterogeneous family of calcium channels // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1990. - Vol. 87. - P. 3391-3395.

115. Soldatov N. M., Zuhlke R. D., Bouron A., Reuter H. Molecular structures involved in L-type calcium channel inactivation // J. Biol. Chem. - 1997. - Vol. 272. - N 6. - P. 3560-3566.

116. SpeddingM., PaolettiR. Classification of calcium channels and the sites of action of drugs modifyng channel function // Pharmacol. Rev. - 1992. - Vol. 44. - N 3. - P. 363-376.

117. Stuenkel E. L. Effects of membrane depolarization on intracellular calcium in single nerve terminals // Brain Res. - 1990. - Vol. 529. - P. 96-101.

118. Takahashi A., Yamaguchi H. and Miyamoto H. Change in K+ current of HeLa cells with progression of the cell cycle studied by patch-clamp technique // Am. J. Physiol. - 1993. - Vol. 265. - P. C328-C336.

119. TangCha-Min, PresserF., MoradM. Amiloride selectyvely blocks the low threshold (T) calcium channel // Science. -

1988. - Vol. 240. - P. 213-215.

120. Timmermann D. B., Westenbroek R. E., Schousboe A., Catterall W. A. Distribution of high-voltage-activated calcium channels in cultured gamma-aminobutyric acidergic neurons from mouse cerebral cortex // J. Neurosci. Res. - 2002. - Vol. 67(1). - P. 48-61.

121. Timmermann Daniel B., Trine M. Lund, Bo Belhage, Arne Schousboe. Localization and pharmacological characterization of voltage dependent calcium channels in cultured neocortical neurons // Int. J. Devl. Neuroscience. - 2001. - Vol. 19. - P. 1-10.

122. Tsien R. W., Lipscombe D., Madison D. V., Bley K. R. and Fox A. P. Multiple types of neuronal calcium channels and their selective modulation // TINS. - 1988. - Vol. 11. - N 10. - P. 1234-1239.

123. Turner T. J., Adams M. E., Dunlap K. Calcium channels coupled to glutamate release identified by omega-Aga-IVA // Science. - 1992. - Vol. 258. - P. 310-313.

124. Wang X., Treistman S. N., Lemos J. R. Single channel recordings of N- and L-type Ca2+ currents in rat neurohypophysial terminals // J. Neurophysiol. - 1993. - Vol. 70. - P. 1617-1628.

125. Wang S. Y., Nau C., Wang G. K. Residues in Na+ Channel D3-S6 Segment Modulate both Batrachotoxin and Local Anesthetic Affinities // Biophys. J. - 2000. - Vol. 79. - P. 1379-1387.

126. White B. H., Kaczmarek L. K. Identification of a vesicular pool of calcium channels in the bag cell neurons of Aplysia californica // J. Neurosci. - 1997. - Vol. 17. - P. 1582-1595.

127. Yang J., Ellinor P. T., Sather W. A., Zhang J. F., Tsien R. W. Molecular determinants of Ca2+ channels // Nature. - 1993. - Vol. 366. - P. 158-161.

128. Yoshida S., Matsuda Y., SamejimaA. Tetrodotoxin-resistant sodium and calcium components of action potentials in dorsal root ganglion cells of the adult mouse // J. Neurophysiol. - 1978. - Vol. 41. - P. 1096-1106.

129. Zhang J. F., Ellinor P. T., Aldrich R. W., Tsien R. W. Molecular determinants of voltage-dependent inactivation in calcium channels // Nature. - 1994. - Vol. 372. - N 6501. - P. 97-100.

130. Zhang J. F., Randall A. D., Ellinor P. T., Horne W. A., Sather W. A., Tanabe T., Schwarz T. L., Tsien R. W. Distinctive pharmacology and kinetics of cloned neuronal Ca2+ channels had their possible counterparts in mammalian CNS neurons // Neuropharmacology. - 1993. - Vol. 32. - P. 1075-1088.

131. ZhangZ., Xu Y., Song H., etal. Functional Roles of Cav1.3 (alpha1D) calcium channel in sinoatrial nodes: insight gained using gene-targeted null mutant mice // Circ. Res. - 2002. - Vol. 90. - P. 981-987.

132. Zuhlke R. D., Pitt G. S., Deisseroth K., et al. Calmodulin supports both inactivation and facilitation of L-type calcium channels // Nature. - 1999. - Vol. 399. - P. 159-162.

А ртериальная гипертензия, кардиальные патологии и некоторые иные заболевания, так или иначе, связаны с тончайшими биохимическими процессами, происходящими в организме.

Восстановление нормальных обменных явлений играет одну из ключевых ролей в деле лечения таких заболеваний.

Не всегда в патогенезе участвует один механизм, потому гарантировать стопроцентное устранение нежелательных явлений при влиянии на изолированный фактор невозможно.

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) - это группа основных препаратов для коррекции тонуса сосудов, гладкой мускулатуры, используются в рамках терапии артериальной гипертензии, кардиальных патологий и прочих состояний, в том числе внесердечного происхождения. Группа не единственная.

Антагонисты кальция (другое название этой группы) - это крайне серьезные препараты, при неправильном использовании провоцируют фатальную аритмию, снижение проводимости сердца и его остановку.

Это крайний случай, но в практике, особенно при передозировке и при самостоятельном бесконтрольном использовании такие ситуации отмечались неоднократно.

В то же время речь идет о высокой эффективности терапии средствами этой фармацевтической группы.

Согласно статистике, добиться стойкой коррекции уровня артериального давления удается 87% пациентов, аритмии сходят на нет у 89% людей.

Потому основное правило, которого нужно придерживаться - никакого самолечения. Дозировки, конкретные наименования, схема применения - все это назначает врач-кардиолог после тщательной диагностики.

Основу механизма действия БКК составляет способность блокаторов снижать проходимость клеточной мембраны для ионов кальция.

Эти заряженные частицы вещества непосредственно участвуют в регулировании тонуса сосудов и гладкой мускулатуры органов.

Задача препаратов блокировать далеко не все кальциевые каналы, а только медленные, которые и определяют уровень артериального давления косвенным образом. Потому большинство средств указанной группы можно назвать избирательными, селективными.

Ионы кальция в меньших количествах проникают через стенки сосудов и сердца, также органов. Отсюда группа результатов:

• Частота сердечных сокращений падает. Этот эффект нужно учитывать при назначении препаратов, потому как для пациентов с брадикардией, блокадой пучка Гиса или прочими нарушениями проводящей системы сердца прием может принести колоссальный вред вплоть до летального исхода.
• Снижение сократимости миокарда. Этот эффект позволяет снизить потребность мышечного органа в кислороде.
• Уменьшение тонуса сосудов и купирование . За счет этого падает уровень артериального давления, нормализуется кровоток. Блокатор кальциевых каналов не только выполняет основную задачу по коррекции АД, но и снижает риски инфаркта, инсульта, косвенно участвует в профилактике неотложных состояний.
• Падает интенсивность агрегации (слипания) форменных клеток крови. Это благотворно сказывается на реологических свойствах (текучести) жидкой ткани и существенно уменьшает вероятность образования тромбов.
• Косвенным образом препараты группы блокаторов кальциевых каналов сводят к минимуму риски формирования атеросклеротических бляшек.

Дополнительным фармакологическим эффектом выступает снижение сократимости матки за счет влияния на миометрий (средний слой органа).

Потому возможно использование медикаментов в рамках акушерской практики для предотвращения преждевременных родов, при угрозе их начала.

Классификация по поколению

Было бы ошибкой думать, что одни средства лучше, а другие хуже только на основании поколения препарата.

На самом деле отличается сфера применения, частота побочных эффектов, действенность, что скорее связано с неправильным назначением вне объективной и полной оценки состояния организма больного и его случая.

Всего выделяют 4 поколения БКК:

• 1. Верапамил, Дилтиазем. Также Нифедипин. Сравнительно старые лекарства, используются для лечения сложных форм артериальной гипертензии и кардиальных патологий.
• 2. Нимодипин, Фелодипин. Принципиально не отличаются от первого, однако реже провоцируют побочные эффекты, в некоторых пациентов дают лучшие результаты терапии, что связано с индивидуальными особенностями организма.
• 3. Лерканидипин, Амлодипин. Считаются едва ли не самыми безопасными в рамках кардиологической практики.
• 4. Цилнидипин (Ателек, Дуокард и прочие торговые наименования). Это самое современное средство, но считать ли его наиболее эффективным - большой вопрос. Определенно лекарство обладает высокой безопасностью, способно блокировать несколько видов кальциевых каналов, но точных сравнительных данных пока недостаточно для окончательного вывода.

Список блокаторов кальциевых каналов последнего поколения представлен Амолдипином и Лерканидипином, Цилнидипин пока применяется не так часто.

Разбираться в конкретных наименованиях медикаментов, пытаться выбрать лучший нет смысла. Все средства, независимо от поколения решают собственную задачу. Потому нет ни худших, ни лучших вариантов как таковых.

Внимание:

Подбором медикамента занимается врач. Самостоятельно добиться эффекта можно, но только отрицательного. Рисковать категорически не рекомендуется.

Типизация по действующему веществу

В зависимости от активного компонента результат окажется выраженным в той или иной степени, также отличной будет и длительность полезного эффекта.

Исходя из указанного критерия, можно говорить об определенной степени селективности, направленности действия медикамента.

Выделяют:

• Фенилалкиламины. Влияют на кардиальные структуры. Используются в медицинской практике сравнительно часто, обладают хорошей переносимостью и широким потенциалом для применения.
• Дигидропиридины. Оказывают преимущественное воздействие на сосудистые структуры. Потому имеют другую сферу использования.
• Бензодиазепины. Наиболее эффективные медикаменты, считаются универсальными. В то же время некоторые наименования уступают средствам двух других групп по действенности.

Фенилкиламины

Селективно (выборочно) влияют на миокард, проводящие волокна кардиальных структур, потому сравнительно редко используются для лечения артериальной гипертензии как таковой, разве что в системе с другими медикаментами.

Механизм действия основан на способности блокировать проведение излишне сильного импульса от синусового узла (естественного водителя ритма), также стабилизировать частоту сокращений.

Исходя из способа воздействия, нужно оценивать целесообразность приема фенилалкиламинов, потому как при наличии нарушений проводимости или падении насосной функции сердца применять средства на основе этих веществ смертельно опасно, а потому категорически воспрещается.

Основное наименование антагониста кальция на основе этой группы химических соединений - Верапамил .

У лекарства есть множество структурных аналогов с другими торговыми названиями, роли это не играет.

Верапамил назначается кардиологом для терапии кардиальных заболеваний, влияет на атриовентрикулярный узел, потому может вызвать нежелательные опасные явления при наличии нарушений сократительной способности миокарда.

При неправильном применении провоцирует сердечную недостаточность и критическое падение артериального давления.

Внимание:

Параллельный прием Верапамила и прочих блокаторов кальциевых каналов невозможен. Потому как эффект окажется чрезмерным, для жизни это большой риск.

Дигидропиридины

Классические БКК средства для лечения артериальной гипертензии. Несмотря на то, что первый препарат данной подгруппы синтезирован довольно давно, актуальность медикаментов не снизилась до сих пор.

При высокой эффективности сохраняется приемлемая переносимость, малая вероятность наступления побочных явлений.

Антагонисты кальция дигидропиридинового ряда влияют на тонус сосудов практически напрямую, не затрагивают миокард и проводящую систему сердца, что создает определенное пространство для «маневра», позволяет использовать средства чаще и у большего числа пациентов.

Есть и современные лекарства данной категории, которые считаются более действенными и безопасными.

Список дигидропиридиновых антагонистов кальция, которые можно встретить на прилавках аптек:

• . Наименование с крайне узкой сферой применения. Назначается он для купирования спазма артерий головного мозга на фоне перенесенного кровоизлияния в оболочки.

Задача - профилактика смертельно опасных осложнений при этом неотложном состоянии.

Парадоксально, но врачи и сами производители не рекомендуют назначать Нимодипин для лечения , также не стоит применять медикамент при инсульте и после него, потому как клинические испытания в этом направлении не проводились, сведений об эффективности и безопасности нет.

• . Едва ли не самый старый препарат представленной подгруппы. Используется для терапии артериальной гипертензии, первичной или , обусловленной прочими болезнями.

В то же время, действует слишком грубо, провоцирует падение сократительной способности миокарда (скорее исключение из правил среди дигидропиридинов), по этому не может применяться у пациентов с сердечной недостаточностью.

Целесообразно использовать Нифедипин в рамках , некоторых иных состояниях подобного рода.

• . Принимают в рамках терапии артериальной гипертензии, считается средством нового поколения. Потому провоцирует побочные эффекты реже, обладает более мягким действием, редко вызывает обострение и усугубление сердечной недостаточности.

• Исрадипин . Идентичен по фармацевтическим свойствам Лерканидипину. Концептуальных отличий в этих двух наименований нет.
• Никардипин . Влияет на сосуды головного мозга, коронарные артерии, потому используется для предотвращения стенокардии, инфаркта и инсульта. В борьбе с неотложными состояниями практически не используется по ряду причин. Эффективен в устранении хронической артериальной гипертензии.
• Амлодипин . Считается наиболее предпочтительным препаратом для лечения пациентов кардиологического профиля.

Средство эффективно, но мягко снижает артериальное давление, не влияет на сократительную способность миокарда вообще, что делает Амлодипин более безопасным по сравнению с аналогами по подгруппе.

Медикамент должен применяться параллельно с прочими блокаторами кальциевых каналов. В рамках замещения, если средство не подошло (что случается довольно редко), возможно использование близкого по свойствам к Амлодипину Фелодипина .

Вопрос назначения конкретного наименования остается открытым и решается на усмотрение врача.

Бензодиазепины

Блокаторы медленных кальциевых каналов универсального действия. Используется как для лечения артериальной гипертензии, так и для коррекции кардиальных нарушений.

Одновременно влияют на миокард и сосуды, активно применяется в российской практике.

В то же время, бензодиазепины крайне нестабильны в плане эффекта и непредсказуемы. У двух разных пациентов с примерно схожим диагнозом бензодиазепины дадут неодинаковый эффект.

Ключевое наименование - Дилтиазем. Как и в случае с Верапамилом, есть несколько торговых вариантов такового. Активнее всего средство используется для терапии артериальной гипертензии, обладает пролонгированным эффектом.

Особенности применения

Ключевая особенность всех без исключения антагонистов ионов кальция - необходимость продолжительного применения для достижения полезного фармакологического эффекта.

То есть с первого приема ожидать чуда не стоит. Необходимо выждать от 3 до 8 дней для наступления действия.

Сказанное не всегда абсолютно истинно, как, например, в случае с Нифедипином, который в больших дозировках вполне эффективно справляется с признаками неотложных кардиологических состояний.

Но в большинстве случаев утверждение справедливо. Это нужно учитывать при планировании лечения, прерывать прием также не стоит, потребуется время на очередное достижение фармацевтического эффекта.

Вопреки представлениям некоторых пациентов и даже врачей, блокаторы кальциевых каналов не провоцируют привыкания, организм не адаптируется к ним и эффективность с течением времени не снижается.

Очередной рост артериального давления или ухудшение состояния связаны не с изменением действенности средства и привыканием, а с неправильно подобранной схемой терапии: малая дозировка, неподходящий препарат, перерывы в приеме и т.д., по этой причине наблюдается ухудшение состояния.

Показания

Среди показаний к применению:

• (между оболочками головного мозга). Эффективным можно назвать разве что Нимодипин. Прочие наименования, тем более недигидропиридиновые антагонисты кальция действенными считаться не могут и результата не дадут.

• Болезнь Райно. Патология, при которой происходит сужение артерий и сосудов конечностей. Помимо блокаторов кальциевых каналов используются и другие группы, в сочетании.
• Наджелудочковые аритмии, . В рамках коррекции состояния требуется применение антагонистов изолированно или в системе.
• Кластерная головная боль. Крайне редкое явление. Сопровождается невыносимыми ощущениями. Предполагается, что имеет сосудистой происхождение, как и мигрень. Используются фенилалкиламины, Верапамил. Однако действенность его в терапии и купировании приступа не доказана.
• Снижение тонуса мышц матки. В рамках превенции преждевременных родов.

Противопоказания

Перечень довольно мал. Среди оснований для отказа от использования:

• Беременность. Не считая периода, когда близится разрешение и есть риск начала процесса до нормального физиологического момента.
• Также нельзя использовать блокаторы кальциевых каналов кормящим матерям. Активные компоненты проникают в грудное молоко и передаются ребенку.
• Падение артериального давления, тем более стойкая гипотония.
• с прогрессированием патологического процесса.

Побочные эффекты

Блокаторы медленных кальциевых каналов провоцируют множество нежелательных явлений, по крайней мере, в теории.

На деле же с разной частотой встречаются такие нежелательные последствия использования:

• Головные боли. Наиболее распространенный вариант. Проходят сами спустя несколько дней от начала приема.
• Падение частоты сердечных сокращений.
• Снижение артериального давления (менее нормы).
• Кардиальная недостаточность.
• . Особенно в больших дозировках.
• Ощущение жара.
• Кожная сыпь.

Блокаторы кальциевых каналов используются для лечения преимущественно артериальной гипертензии, чуть реже кардиальных патологий.

Эффективность определяется конкретным случаем. Далее уже после начала терапии курс может быть скорректировать врачом вплоть до замены препарата, потому как возможны нежелательные явления да и сам медикамент способен оказаться недостаточно действенным.

Большая часть российского рынка блокаторв кальциевых каналов формируется за счет импортных. Потребности в циннаризине и нифедипине почти полностью удовлетворяются за счет импорта.　

Механизм действия блокаторов кальциевых каналов

Ионы кальция необходимы для поддержания работы сердца. Поступая в　клетку, ионы кальция активизируют обменные процессы, повышают потребление кислорода, вызывают сокращение мышц, увеличивают возбудимость и　проводимость. В клетку ионы Са2+ попадают через ион-слективные кальциевые каналы, которые находятся в фосфолипидной мембране клеток сердца. Мембрана отделяет цитоплазму от межклеточной среды. Все Са2+-каналы делятся на две большие группы: потенциалзависимые и рецепторуправляемые. В свою очередь, в зависимости от проводимости, времени жизни в открытом состоянии, скорости активации или инактивации, потенциалзависимые Са2+-каналы делятся на четыре типа: дигидропиридинчувствительные Са2+-каналы L-типа, Са2+-каналы Т-, N- и Р-типа. В сердечно-сосудистой системе находятся кальциевые каналы L-типа, которые регулируют вход кальция в гладкомышечные волокна и непосредственно влияют на процесс сокращения. При активации каналы образуют мгновенные ион-селективные поры, через которые ионы Са2+ проникают внутрь клетки по направлению градиента концентрации. Это приводит к возникновению разницы потенциалов, который измеряется как мембранный потенциал между цитоплазмой и межклеточной жидкостью. Движение ионов в клетку и из клетки возвращает мембранный потенциал к исходному уровню.

При повышенной нагрузки на сердце, компенсаторные механизмы не справляются с перегрузкой и развивается острая недостаточность сердца. При этом в сердечной мышце происходит избыточное накопления внутри клеток ионов натрия и кальция, нарушения синтеза макроэргических соединений, закисления внутриклеточной среды с последующим нарушением процессов сокращения и расслабления сердечного мышечного волокна. Это ведет к снижению силы и скорости сокращения сердечной мышцы, увеличению остаточного систолического объема и диастолического давления, расширению полостей сердца. А так как сокращение гладкомышечных клеток сосудов зависит от концентрации Са2+ в цитоплазме, то если подавить трансмембранный вход Са2+ и его количество в цитоплазме клетки, то ее готовность к сокращению уменьшатся. Критическое повышение внутриклеточного Са2+ может приводить к повреждению клетки и ее гибели вследствие чрезмерной ее активации при недостаточном энергетическом обеспечении.

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) уменьшают поступление Са2+ через кальциевые L–каналы. Механизи действия блокаторов кальциевых каналов основан на том, что они не вступают в какой–либо антагонизм с ионами кальция и не блокируют их , но влияют на их модуляцию, увеличивая и/или уменьшая продолжительность разных фаз состояния (фаза 0 – закрытые каналы , N1 и N2 – открытые каналы ) , и изменяя, таким образом, кальциевый ток.

В результате этого уменьшается нагрузка на миокард и снижается тонус гладких мышц артерий (сосудорасширяющий эффект), снижается повышенное артериальное давление, изменяется формирование потенциала действия (воздействуют на проводящую систему сердца, нормализуя сердечный ритм), уменьшается агрегация тромбоцитов (снижается риск тромбообразования) снижается общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). Поэтому блокаторы кальциевых каналов находят широкое применение в　современной медицине.

Блокаторы кальциевых каналов или селективные антагонисты кальция - это группа препаратов, которые первоначально предназначались для лечения стенокардии. Первый препарат этой группы - верапамил, являющийся производным хорошо известного папаверина, - был синтезирован в Германии в 1962 году. С конца 60-х - начала 70-х годов прошлого века было установлено, что блокаторы кальциевых каналов оказывают не только антиангинальное действие, но и способны снижать системное артериальное давление. С тех пор антагонисты кальция стали широко применять в лечении артериальной гипертензии (устойчивое высокое артериальное давление). Блокатры кальциевых каналов также хорошо проникают в　ткань мозга, и　ограничивают вход ионов кальция в　нервные клетки, что приводит к　тому, что блокируются кальцийзависимые механизмы гибели нейронов (так называемого апоптоза) при острой церебральной ишемии. В　этом проявляется нейропротективное действие блокаторов кальциевых каналов.

Основными показаниями к применению блокаторов кальциевых каналов являются:

Гипертоническая болезнь и　симптоматическая артериальная гипертензия (при гипертонических кризах, для снижения артериального давления; Стенокардия напряжения, стенокардия Принцметала (форма коронарной недостаточности, отличающаяся продолжительными (до 1 часа) приступами болей). Сочетание стенокардии с　брадикардией (замедление частоты сердечных сокращений менее чем 60 в минуту), Стенокардия, сопровождающаяся наджелудочковыми нарушениями ритма, тахикардией (частота сердечных сокращений более 100 ударов в минуту). Наджелудочковая (синусовая) тахикардия. Экстрасистолия (нарушение ритма сердца, характеризующееся возникновением одиночных или парных преждевременных сокращений сердца (экстрасистол), вызываемых возбуждением миокарда). Сами по себе экстрасистолы совершенно безопасны. Их называют "косметические аритмии". Однако у лиц с болезнями сердца наличие экстрасистол является дополнительным неблагоприятным фактором трепетания и　мерцания предсердий. Острые нарушения мозгового кровообращения Хроническая цереброваскулярная недостаточность, дисциркуляторная энцефалопатия, вестибулярные расстройства, укачивание в　транспорте, мигрень. Гипертрофическая кардиомиопатия (первичные невоспалительные поражения миокарда невыясненной этиологии (идиопатические), не связанные с клапанными пороками или внутрисердечными шунтами). Болезнь и　синдром Рейно (болезнь неясной этиологии, характеризующаяся приступообразными спазмами артерий пальцев кистей, реже стоп, проявляющаяся их побледнением, болями и парестезиями (нарушениями чувствительности)). Сочетание пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, хронической мерцательной аритмии с　артериальной гипертензией.

Сфера применения БКК не ограничивается кардиологией и　ангионеврологией. Есть и　другие, более «узкие» и　менее известные показания к　назначению данных препаратов. К　их числу относится профилактика холодового бронхоспазма, а　также лечение заикания, поскольку рассматриваемые препараты устраняют спастическое сокращение диафрагмы. Циннаризин обладает антигистаминными свойствами и　может применяться при аллергических реакциях немедленного типа - кожном зуде, крапивнице. Нужно отметить, что в　последнее время БКК в　связи с　их нейропротективными и　психотропными свойствами используют в　комплексном лечении болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, старческого слабоумия, алкоголизма.

Перечислим важнейшие фармакологические эффекты данных препаратов в　сфере кардиогемодинамики:

Расслабление гладких мышц сосудов, что ведет к　снижению АД, уменьшению пост- и　преднагрузки на сердце, улучшению коронарного и　церебрального кровотока, микроциркуляции, снижению давления в　малом круге кровообращения; с　этим связано гипотензивное и　антиангинальное действие БКК; уменьшение сократимости миокарда, что способствует снижению АД и　уменьшению потребности сердца в　кислороде; эти эффекты также необходимы для гипотензивного и　антиангинального действия; мочегонное действие за счет угнетения реабсорбции натрия (участвует в　снижении АД); расслабление мускулатуры внутренних органов (спазмолитический эффект ); замедление автоматизма клеток синусового узла, угнетение эктопических очагов в　предсердиях, снижение скорости проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (антиаритмическое действие ); торможение агрегации тромбоцитов и　улучшение реологических свойств крови, что важно для лечения болезни или синдрома Рейно.

У　различных БКК фармакологические свойства выражены неодинаково. Рассматриваемые средства делятся на 4 основные группы с　несколько различающимися гемодинамическими эффектами:

Дигидропиридины Фенилалкиламины; Бензотиазепины. Флунаризины.

Подгруппа дигидропиридинов делится на 3 поколения препаратов. Каждое последующее поколение превосходит предыдущее по эффективности, безопасности и фармакокинетическим параметрам.

Классификация блокаторов кальциевых каналов.

II поколение: Нифедипин GITS (непрерывного действия), Фелодипин

III поколение: Амлодипин, Лацидипин, Нимодипин У данных препаратов преобладает влияние на гладкие мышцы сосудов, они меньше влияют на проводящую систему сердца и　на сократимость миокарда; нимодипин (нимотоп) отличается тем, что оказывает преимущественное расширяющее влияние на сосуды головного мозга, и　применяется при нарушениях мозгового кровообращения Фенилалкиламины Верапамил, Верапамил ретард Сильно выражено влияние на проводящую систему сердца, а　именно на синусовый узел, где деполяризация клеточных мембран зависит от входа ионов кальция, и　на предсердно-желудочковый узел, в　котором для развития потенциала действия имеет значение вход ионов кальция и　натрия. Они практически не влияют на проводящую систему желудочков, отчетливо уменьшают и　сократимость миокарда, а　действие на сосуды у　них выражено слабо. Бензотиазепины Дилтиазем, Дилтиазем ретард Эти препараты примерно в　равной мере влияют на сердце и　на сосуды, но несколько слабее, чем группа нифедипина.

Флунаризины Циннаризин В　терапевтических дозах препараты данной группы оказывают расширяющее действие преимущественно на сосуды головного мозга, поэтому применяются в　основном при нарушениях мозгового кровообращения, мигрени, вестибулярных расстройствах.

Влияние рассматриваемых БКК на сосуды других бассейнов, а　также на сердце незначительно и　существенного клинического значения не имеет.

Таблица1.

По длительности антигипертензивного действия антагонисты кальция можно разделить на следующие группы:

Недостатком короткодействующих лекарственных форм является как небольшая продолжительность их действия, так и резкие перепады концентрации в крови, в результате чего повышается риск развития инсульта или инфаркта миокарда. Все блокаторы кальциевых каналов липофильны, на 90-100% всасываются в пищеварительном тракте и выводятся из организма через печень, однако по важным фармакокинетическим параметрам, таким, как биодоступность и период полужизни в плазме крови, они значительно отличаются друг от друга.

Источник: справочник лекарств.

Лекарственное средство должно быть эффективным, иметь как можно меньше побочных эффектов и наилучшим образом справляться с заболеваниями. Если препарат удовлетворяет всем требованиям, которые к нему предъявляются, тогда он считается качественным.

Все блокаторы кальциевых каналов обладают достаточным количеством побочных эффектов, поэтому при выборе данного лекарственного средства необходимо быть очень внимательным, чтобы не было противоположного эффекта.

Блокаторы кальциевых каналов следует применять систематически поэтому к ним предъявляют определенные требования:

При монотерапии препарат должен эффективно снижать АД, сохранять антигипертензивную эффективность; при длительном применении , обладать продолжительным действием, обеспечивающим контроль АД при введении 1–2 раза в сутки; быть хорошо переносимым; не вызывать синдрома отмены при внезапном прекращении его применения ; не вызывать нежелательных метаболических эффектов (не ухудшать липидный, углеводный, пуриновый обмен, не нарушать баланс электролитов); улучшать показатели здоровья населения (снижать частоту возникновения осложнений, смертность); быть относительно недорогим.

Блокаторы кальциевых каналов удовлетворяют поставленные требования не полностью, каждый препарат имеет свои преимущества и недостатки, которые необходимо тщательно проанализировать прежде, чем назначать какой-либо препарат. В таблице 3 дана сравнительная характеристика наиболее распространенных блокаторов кальциевых каналов, используемых в клинической практике. Основные принципы, которыми необходимо руководствоваться при назначении данных препаратов, приведены в таблице 4. Однако при лечении необходимо учитывать все факторы, которые могут оказывать неблагоприятный эффект особенно индивидуальную непереносимость данного препарата и все сопутствующие заболевания.

Сравнительная характеристика препаратов блокаторов кальциевых каналов.

Часты симптомы связанные с вазодилатацией (ощущение приливов крови, жжения; тахикардия, артериальная гипотензия), боли за грудиной (иногда по типу стенокардии), что требует немедленной отмены препарата;
возможны головная боль, нарушения зрения, миалгии, парестезии в конечностях, кратковременное изменение зрения, усталость, нарушения сна.

В терапевтических дозах не угнетает проводимость миокарда.

Практически не обладает антиаритмической активностью.
Антигипертензивное действие нифедипина особенно выражено у пациентов с исходно повышенным артериальным давлением.

Способен быстро снижать АД, особенно при приеме под язык.

Средство скорой помощи для амбулаторного купирования гипертонических кризов, снижения транзиторных подъемов АД.

Высокая эффективность в отношении снижения АД, быстрота наступления эффекта и низкая стоимость сделали нифедипин практически народным лекарственным средством для лечения некоторых форм стенокардии, артериальной гипертензии и ряда сердечно-сосудистых заболеваний. Амлодипин Максимума действия амлодипина можно ожидать через неделю от начала его приема, т.к. медленно всасывается после приема внутрь и постепенно начинает действовать, то есть он непригоден для быстрого снижения АД. Высокая биодоступность.

Длительность действия, обусловленная его медленным высвобождением из связи с рецепторами.

Может применяться у больных сахарным диабетом, а также бронхиальной астмой и подагрой. Обладает выраженым гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического АД. При развитии гипотензивного действия амлодипина не происходит изменения частоты сокращения сердца. Имеет большую селективность в отношении коронарных и мозговых сосудов, практически лишен инотропного эффекта и влияния на функцию синусового узла и атрио–вентрикулярную проводимость.

Хорошо переносится пациентами безопасен и эффективен у больных АГ в сочетании с тяжелой сердечной недостаточностью. Лацидипин Небольшая биодоступность. Недавно на рынке, мало проведено клинических исследований. Оказывает постепенное и длительное антигипертензивное действие. Фелодипин В большинстве случаев побочные реакции имеют дозозависимый характер, появляются сразу после начала лечения.

Данные реакции носят временный характер и проходят со временем. Часты случаи возникновения отеков на фоне применения данного препарата.
Эффективен и хорошо переносится пожилыми пациентами вне зависимости от возраста или сопутствующей патологии, не оказывает негативного эффекта на концентрацию глюкозы в крови и липидный профиль

Основной фармакодинамической чертой препарата является его сильная сосудистая селективность. Гладкомышечная резистивная мускулатура особенно чувствительна к фелодипину. Нимодипин Наиболее частые побочные эффекты: гипотония, тахикардия, пастозность, покраснение лица; диспепсические явления; расстройства сна, повышение психомоторной активности.

На рынке присутствует только импортный препарат. Дорогой. Неудобно вводить (вводится внутривенно). Практически не влияет на проводимость в AV и SA узлах и сократимость миокрада. Рефлекторно увеличивает ЧСС в ответ на расширение сосудов. Блокирует кальциевые каналы в определенных участках мозга, оказывает положительное влияние на способность к обучению и память (ноотропное действие). Эффективен при нарушении мозгового кровоовбращения. Верапамил При применении больших доз, особенно у предрасположенных пациентов, возможны выраженная брадикардия, AV блокада, артериальная гипотензия, появление симптомов сердечной недостаточности. У пациентов с ИБС или цереброваскулярной недостаточностью чрезмерное снижение АД на фоне антигипертензивной терапии может привести к развитию инфаркта миокарда или нарушениям мозгового кровообращения. При быстром в/в введении в единичных случаях - полная поперечная блокада сердца, асистолия, коллапс.
Верапамил может вызывать бессимптомную атриовентрикулярную блокаду I степени или преходящую брадикардию. Антиишемический эффект при регулярном приеме верапамила возрастает. Не наблюдается ортостатической гипотензии или рефлекторной тахикардии не вызывает изменений в систолической сердечной функции у пациентов с нормальной функцией желудочков. Оказывает эффективное антиаритмическое действие при наджелудочковых аритмиях. Замедляется сократимость желудочков при трепетании или мерцании предсердий. Восстанавливает синусовый ритм при пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии

Действие Верапамила редко может приводить к атриовентрикулярной блокаде II или III степеней тяжести, брадикардии или в редких cлучаях к асистолии. Дилтиазем Способность быстро достигать максимальной концентрации, так же быстро проходит действие препарата, опасность возникновения брадикардии.

Дилтиазем является одним из наиболее эффективных и безопасных препаратов современной кардиологии, не влияющий на липидныи и углеводный обмен. Эффективен при наджелудочковых аритмиях уменьшает периферические и почечные эффекты ангиотензина II.

Циннаризин Почти не влияет на АД.

иногда возможно умеренная сонливость, сухость во рту, желудочно-кишечные расстройства; в этих случаях уменьшают дозу. При выраженной артериальной гипотензии. У отдельных больных пожилого возраста появляются (или усиливаются) экстрапирамидные симптомы. Усиливает действие седативных средств и алкоголя. Мало побочных эффектов. На рынке данных препаратов самый дешевый.

Повышает устойчивость тканей к гипоксии. Оказывает непосредственное спазмолитическое действие на кровеносные сосуды, уменьшает их реакцию на биогенные сосудосуживающие вещества.

Антагонисты кальция (АК) или блокаторы кальциевых каналов (БКК) – это большая группа препаратов, которая используются для лечения артериальной гипертонии, стенокардии, аритмии, ишемической болезни сердца, заболеваний почек. Первые представители БКК (верапамил, нифедипин, дилтиазем) были синтезированы еще в 1960-1970-х и применяются до сих пор.

Рассмотрим подробно механизм действия антагонистов кальциевых каналов, их классификацию, показания, противопоказания, побочные эффекты, особенности лучших представителей группы.

Классификация препаратов

Комитет экспертов Всемирной организации здравоохранения разделил всех представителей блокаторов кальция на две группы – селективные, неселективные. Первые взаимодействуют только с кальциевыми каналами сердца, кровеносных сосудов, вторые – любыми структурами. Поэтому применение неселективных АК сопряжено с большим количеством нежелательных реакций: нарушением работы кишечника, желчного, матки, бронхов, скелетных мышц, нейронов.

Основные представители неселективных АК – фендилин, бепридил, циннаризин. Первые два лекарственных средства применяются редко. Циннаризин улучшает микроциркуляцию нервной ткани, широко применяется для лечения различных видов нарушений мозгового кровообращения.

К селективным блокаторам кальциевых каналов относят 3 класса препаратов:

• фенилалкиламины (группа верапамила);
• дигидропиридины (группа нифедипина);
• бензотиазепины (группа дилтиазема).

Все селективные БКК подразделяют на три поколения. Представители второго отличаются от предшественников продолжительностью действия, более высокой тканевой специфичностью, меньшим числом негативных реакций. Все антагонисты кальциевых каналов последнего поколения – производные нифедипина. Они имеют ряд дополнительных свойств, нехарактерных для более ранних препаратов.

В клинической практике прижился другой тип классификации АК:

• пульсоускоряющие (дигидропиридиновые) – нифедипин, амлодипин, нимодипин;
• пульсозамедляющие (недигидропиридиновые) – производные верапамила, дилтиазема.

Принцип работы

Ионы кальция являются активаторами многих тканевых обменных процессов, включая мышечное сокращение. Большие количества минерала, поступившие внутрь клетки, заставляют ее работать в максимально интенсивном режиме. Чрезмерное усиление метаболизма повышает ее кислородную потребность, быстро изнашивает. БКК препятствуют прохождению ионов кальция через клеточную мембрану, «закрывая» особые структуры – медленные каналы L-типа.

«Входы» такого класса находятся в мышечной ткани сердца, кровеносных сосудах, бронхах, матке, мочеточниках, желудочно-кишечном тракте, желчном пузыре, тромбоцитах. Поэтому блокаторы кальциевых каналов взаимодействуют, прежде всего, с мышечными клетками этих органов.

Однако благодаря разнообразию химической структуры, воздействие препаратов отличается. Производные верапамила влияют преимущественно на миокард, проводимость сердечного импульса. Препараты подобные дилтиазему, нифедипину – на мышцы сосудов. Некоторые из них взаимодействуют только с артериями определенных органов. Например, нисолдипин хорошо расширяет сосуды сердца, нимодипин – мозга.

Основные эффекты БКК:

• антиангинальный, антиишемический – предотвращают, купируют приступ стенокардии;
• антиишемический – улучшают кровоснабжение миокарда;
• гипотензивный – понижают артериальное давление;
• кардиопротективный – уменьшают сердечную нагрузку, снижают кислородную потребность миокарда, способствуют качественному расслаблению сердечной мышцы;
• нефропротективный – устраняют сужение почечных артерий, улучшают кровоснабжение органа;
• антиаритмический (недигидропиридиновые) – нормализуют сердечный ритм;
• антиагрегантный – предупреждают слипание тромбоцитов.

Список препаратов

Наиболее распространенные представители группы представлены в таблице ниже.

Показания к назначению

Чаще всего антагонисты кальция назначают для лечения артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца. Основные показания к назначению:

• изолированное повышение систолического давления у людей пожилого возраста;
• сочетание АГ/ИБС и сахарного диабета, бронхиальной астмы, патологий почек, подагры, нарушения обмена липидов;
• комбинация ИБС и артериальной гипертонии;
• ИБС с наджелудочковыми аритмиями/некоторыми видами стенокардии;
• микроинфаркт (дилтиазем);
• устранение приступов ускоренного сердечного ритма (тахикардии);
• уменьшение частоты сердечных сокращений при приступах фибрилляции, трепетания предсердий (верапамил, дилтиазем);
• альтернатива бета-блокаторам при их непереносимости/наличии противопоказаний.

Артериальная гипертония

Гипотензивное действие БКК усиливают другие , поэтому их часто назначают вместе. Оптимальной комбинацией считается сочетание антагонистов кальция и , . Возможно совместное использование с бета-блокаторами, другими типами гипотензивных лекарств, но его эффект менее изучен.

Ишемическая болезнь сердца

Лучше всего с недостаточным кровоснабжением миокарда справляются недигидропиридиновые БКК (производные верапамила, дилтиазема) и дигидропиридины 3 поколения (амплодипин). Предпочтение отдают последнему варианту: действие препаратов последнего поколения более длительное, прогнозированное, специфичное.

Сердечная недостаточность

При сердечной недостаточности применяют только 3 вида блокаторов кальциевых каналов: амлодипин, лерканидипин, фелодипин. Остальные препараты негативно влияют на работу больного сердца; уменьшают силу мышечного сокращения, сердечный выброс, ударный объем.

Преимущества

Благодаря особому механизму действия, антагонисты кальциевых каналов сильно отличаются от других гипотензивных лекарств. Основные достоинства медикаментов группы БКК в том, что они:

• не влияют на обмен жиров, углеводов;
• не провоцируют спазм бронхов;
• не вызывают депрессии;
• не приводят к нарушению электролитного баланса;
• не снижают умственную, физическую активность;
• не способствуют развитию импотенции.

Возможные побочные эффекты

Большинство больных хорошо переносят препараты, особенно 2-3 поколений. Частота появления, тип нежелательных реакций очень различны, зависят от класса. Наиболее часто осложнения сопровождают прием нифедипина (20%), гораздо реже дилтиазема, верапамила (5-8%).

К самым распространенным/неприятным последствиям относятся:

• отеки лодыжек, нижней части голени – особенно подвержены пожилые люди, которые много ходят/стоят, имели травмы ног или заболевания вен;
• тахикардия, внезапно появляющееся чувство жара, которое сопровождается покраснением кожи лица, верхней части плеч. Характерно для дигидропиридинов;
• снижение сократительной функции миокарда, замедление сердечного ритма, нарушение сердечной проводимости – типичны для пульсозамедляющих БКК.

Побочные эффекты БКК различных групп

Противопоказания

Препараты нельзя назначать при:

• артериальной гипотензии;
• систолической дисфункции левого желудочка;
• тяжелом аортальном стенозе;
• синдроме слабости синусового узла;
• блокаде атриовентрикулярного узла 2-3 степени;
• осложненной фибрилляции предсердий;
• геморрагическом инсульте;
• беременности (первый триместр);
• грудном вскармливании;
• первые 1-2 недели после перенесенного инфаркта миокарда.

Относительные противопоказания к назначению блокаторов кальциевых каналов

Не рекомендуется применять препараты вместе с празозином, магния сульфатом, терапию дигидропиридинами дополнять нитратами, а недигидропиридиновых лекарств – амиодароном, этацизином, дизопирамидом, хинидином, пропафеноном, β-адреноблокаторами (особенно при в/в введении).

Литература

1. И.В. Давыдова, Н.А. Перепельченко, Л.В. Клименко. Блокаторы кальциевых каналов: механизмы действия, классификация, показания и противопоказания к применению, 2009
2. Giuseppe Mancia, Robert Fagard et al. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии ESH/ESC 2013, 2014
3. Ю. Штрыголь. Блокаторы кальциевых каналов в кардиологии, 2004

Последнее обновление: Январь 24, 2020