А. Богданов, FRCA

Многие пациенты к моменту поступления в больницу уже принимают лекарства (зачастую несколько) действие которых влияет на исход хирургического лечения и проведение анестезии. В свою очередь эти препараты под влиянием периоперативных условий изменяют свои фармакологические свойства, что сказывается на состоянии больного. Возникает закономерный вопрос - что делать и каким образом модифицировать уже проводимую медикаментозную терапию для оптимизации исхода лечения? Информация по этому вопросу разбросана по различным источникам и немногочисленна, поэтому доктора как правило больше полагаются на свой личный опыт и практику, принятую в больнице.

Не так давно было опубликовано исследование (Kennedy J.M. et al "Polypharmacy in a general surgical unit and concequences of drug withdrawal" BR. J. of Clinical Pharmacology, 2000, 49, 353-362), результаты которго заставляют задуматься. Было обнаружено, что результаты хирургического лечения были хуже, когда больные не получали свою обычную медикаментозную терапию, у таких больных также был выше уровень послеоперационных осложнений. Другими словами была найдена зависимость между прекращением периоперативной медикаментозной терапии и исходом лечения.

Ниже приводится перевод обзорных статей на данную тему с изменениями и добавлениями. Обзор несколько схематичный и краткий по каждой теме; в последующем (надеюсь) будут опубликованы более подробные статьи, посвященные диабету и некоторым другим эндокринологическим проблемам.

Здесь будут обсуждаться как общие вопросы периоперативной медикаментозной терапии, так и современное состояние вопроса по разным конкретным группам препаратов.

Общие положения

Предоперационное голодание: во время наркоза риск аспирации желудочного содержимого повышен и в случае плановой операции как правило применяется режим голодания с полуночи перед операцией. В то время, как по вопросу приема пищи разногласий как правило нет, по последним данным нет необходимости в ограничении приема жидкостей до 2 часов перед операцией. Было показано, что у больных после приема жидкостей (вода, чай, сок без мякоти) за 2 часа до операции обьем желудочного содержимого не превышал таковой у больных, которые не принмали ничего в течение 9 часов. Поэтому считается, что разумно разрешать прием по крайней мере небольших количеств воды до 2 часов перед операцией.

Взаимодействие лекарственных препаратов с препаратами, применяемыми во время анестезии: существует значительное количество потенциально серьезных взаимодействий между вышеуказаннми группами препаратов. Однако следует прекращать прием только относительно небольшого количества из них. Полный лист таких взаимодействий опубликован в European Journal of Anaesthesiology, 1998,15,172 - 189. В контексте данной работы необходимо упомянуть только наиболее важные:энфлюран может вызывать судороги у больных, принимающих трициклическиеантидепрессанты, петидин и другие опиаты могут приводить к фатальным реакциям убольных, принимающим MAO; антихолинэстеразные препараты (неостигмин при миастении) удлиняют эффект деполяризующих мышечных релаксантов(сукцинилхолин, дитилин); серотонинэргические препараты (петидин) способны вызывать серотониновый синдром у больных, принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (современные антидепрессанты группы прозака). Для снижения вероятности таких взаимодействий следует обращать внимание на детальныйфармакологический анамнез.

Стресс-реакция на операцию: опреационный стресс сопровождается высвобождением катаболических гормонов (кортизол), катехоламинов и цитокинов. Степень такого ответа зависит от степени хирургической травмы. Реокомендуют обращать особое внимание на больных с надпочечниковой недостаточностью и сахарным диабетом.

Кровотечения и тромбоэмболические нарушения: повышенный риск кровоточивости наблюдается у больных, принимающих антикоагулянты и препараты, угнетающие функции тромбоцитов (аспирин и другие противовоспалительные средства). Более серьезный риск представляют собой венотромбозы, которые развиваются в результате вынужденного постельного режима, повышения свертываемости крови после операции; наиболее вероятно развитие таких осложнений у больных, принимающих оральные контрацептивы и заместительную гормональную терапию (менопауза).

Продолжать медикаментозную терапию или прекратить ее?

В связи с вышеупомянутыми взаимодействиями между периоперативной медикаментозной терапией, препаратами для наркоза и самой операцией необходимо принять решение - какие лекарства можно принимать в периоперационном периоде, а прием каких должен быть прекращен. Во время предоперационного осмотра может возникнуть необходимость в изменении рутинного медикаментозного режима задолго до операции. Принятие подобных решений особенно сложно в случае экстренной операции, поэтому важно предвидеть последствия, например, прекращения приема обычно принимаемых препаратов.

Некоторые препараты желательно продолжать принимать до и после операции для предотвращения обострения состояния, для лечения которого они применялись или во избежание развития синдрома отмены. Продолжение приема может означать введение препарата самыми различными путями или переключение на другой препарат со сходными свойствами. Выбор альтернативных препаратов должен производиться с осторожностью, так как даже небольшие изменения могут сопровождаться серьезными нарушениями в биодоступности препарата,

Таблица 1. Препараты, прием которых необходимо продолжать.

Препараты, прием которых необходимо прекратить: есть небольшое количество препаратов, прием которых в идеале следует прекратить в периоперационном периоде:

Диуретики: прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон) следует прекратить, так как снижение перфузии почек в послеоперационном периоде может привести к развитию гиперкалиемии. Тиазидные и другие диуретики не включены в эту группу и их прием можно продолжать (необходима предоперационная коррекция возможной гипокалиемии).

Антикоагулянты: прием варфарина обычно прекращают за несколько дней до операции по очевидным причинам. В качестве заменителя используют гепарин в предоперационном и раннем послеоперационном периоде до тех пор, пока не возобновляют оральный прием варфарина.

Аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты: аспирин может увеличивать кровопотерю в результате нарушения функции тромбоцитов, поэтому рекомендуют приостановить прием его за 7 дней до плановой операции для нормализации тромбоцитарной функции. Вышеуказанное относится к больным с нестабильной стенокардией. Прием других нестероидных противовоспалительных средств необходимо приостановить за 1 день до операции для короткодействующихпрепаратов, и за З дня - для препаратов длительного действия.

Оральные контрацептивы и заместительная терапия женскими половыми гормонами: их прием обычно прекращают за несколько недель до операции для снижения риска послеоперационного венотромбоза.
Литий: рекомендуется прекратить прием лития за 24 часа до операции. При условии нормального водно-электролитного баланса прием лития можно и нужно возобновить в ближайшем послеоперационном периоде.

Ингибиторы MAO: их прием прекращают за две недели до операции. При необходимости эта группа препаратов может быть замещена обратимыми ингибиторами MAO (моклобемид). Если такой возможности нет, то прием ингибиторов MAO продолжают, но тогда не применяют препараты, с которыми возникают нежелательные взаимодействия - петидин, пентазоцин.

Применение стероидов в периоперационном периоде

Влияние операции: операционная травма вызывает увеличение концентрации в плазме адренокортикотропного гормона и кортизола. После небольшой операции (грыжесечение) увеличение секреции кортизола минимально. В случае серьезнои операции (например, гемиколэктомия) секреция кортиэола может увеличиваться с 30 мг/день до 75 - 150 мг/день. Однако у больных, регулярно принимающих стероиды по тем или иным причинам гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (ГГН) может серьезно изменить свою активность под влиянием экзогенных стероидов, а соответственно изменится и естественный ответ на травму. Это означает, что подобные больные подвержены риску гипоадреналового криза, сопровождающегося сердечно-сосудистым коллапсом и шоком. Аналогичным образом нарушен нормальный стрессовый ответ и у больных, принимающих стероиды вследствие надпочечниковой недостаточности (болезнь Адисона).

Когда необходимо назначать стероиды?

Общепринято, что у больных с повышенным риском депрессии надпочечников, а также у больных с уже известной гипофункцией их, дополнительные количества стероидов должны назначаться в пред- и послеоперационном периоде. Однако далеко не у всех больных, получающих стероиды, наблюдается подавление функции надпочечников; это зависит от дозы стероидов и длительности приема. Не было найдено никаких признаков подавления функции надпочечников при приеме 5 мг и менее преднизолона в день. На практике считается, что дополнительное назначение стероидов в периоперативном периоде необходимо только тогда, когда доза принимаемого до операции преднизолона превышает 10 мг в день (в последнее время эту дозу снизили до 7,5 мг). Не следует забывать, что подавление функции надпочечников может возникать при применении высоких доз стероидов в виде ингаляторов, например, беклометазон 1, 5 мг в день.

Депрессия функции надпочечников может развиться всего через неделю от начала приема стероидов. Основываясь на более ранних исследованиях эксперты полагают, что у больного, прекратившего прием стероидов меньше чем за З месяца до операции, все же может оставаться некоторая степнь адренокортикальной недостаточности. Такие больные нуждаются в заместительнй терапии в зависимости от тяжести операционного стресса.

Режимы заместительной терапии

В свое время были предложены самые разнообразные режимы заместительнойтерапии. Наиболее ранняя (50-е годы) заключалась в введении примерно 4-кратно увеличеннй обычной дозы. Однако существуют опасения, что такие высокие дозы не нужны и могут даже приводить к нежелательным осложнениям, задерживая заживление ран, увеличивая длительность лечения, увеличивая число послеоперационных осложнений.

Более современный режим заместительной стероидной терапии принимает во внимание дозу и длительность стероидной терапии, характер оперативного вмешательства - соответственно, размер операционного стресса. В настощее время существует 2 таких режима:

1. Пациенты, подвергаюищеся большим или средних размеров оперативным вмешательствам получают обычную оральную дозу преднизолона утром перед операцией. Затем внутривенно они получают 25 мг гидрокортизона на вводном наркозе с последующей инфузией 100 мг гидрокортизона в течение 24 часов. Инфузиюпрекращают через 24 часа в случае операции средней травматичности (например, абдоминальная гистерэктомия) или продолжают до 72 часов (каридохирургия). После этого переходят к обычному для больного режиму стероидной терапии. В случае операции небольшой травматичности (грыжесечение) больной утром перед операцией принимает орально обычную дозу стероидов либо получает 25 мг гидрокортихона при вводном наркозе.

2. При этом режиме используется болюсное введение стероидов в отличие от длительной инфузии. При травматичных вмешательствах больные, принимающие высокие (до 40 мг в день) дозы преднизолона перед операцией орально получают 40 мг преднизолона, а затем 50 мг гидрокортизона вводится внутривенно кажде 8 часов послеоперации в течение 24 - 72 часов.

В случаях травматичной операции у больного, принимающего до 5 мг преднизолона вдень, ему в премедикацию орально назначают 5 мгпреднизолона, а затем внутривенно вводят 25 мг гидрокортизона во время операции и с 8-часовым интервалом в послеоперационном периоде в течение до 48 часов после нее.

Исследований, посвященных сравнительной оценке обеих методик в настоящее время нет. Чисто теоретически более предпочтительной кажется инфузионная методика, так как она позволяет избежать резких колебаний уровня стероидов в плазме, что наблюдается при болюсном введении.

Сахарный диабет и хирургия

Потенциальные проблемы у больных диабетом

Стресс-ответ на на операцию вызывает высвобождение гормонов, повышающих уровень сахара в крови. У больных диабетом 1 типа (инсулинзависимый) это может привести к серьезной гипергликемии, кетоацидозу, повышению катаболизма протеинов, водно-электролитным нарушениям. У больных диабетом 2 типа (неинсулинзависимый) эти изменения выражены меньше, но тем не менее в отсутствие адекватной терапии и у этих больных может возникать значительная гипергликемия и катаболизм белка.

При постоянно повышенном уровне сахара нарушается заживления операционной раны и повышается риск раненой инфекции. С другой стороны гипогликемия вследствие режима натощак или неправильной дозировки инсулина также предоставляет реальную опасность во время операции. Так как наркоз маскирует признаки гипогликемии, то рекомендуют регулярно определять уровень гликемии во время операции и в ближайшем послеоперационном периоде.

Предоперационное обследование

Следует обращать внимание на на режим медикаментозной терапии, степень контроля гликемии, осложнения диабета и сопутствующие заболевания (ИБС, гипертензия, нефропатия, нейропатии), а также выяснить вопрос о течении предыдущих операций.

Важно достичь адекватного контроля диабета в предоперационном периоде, основываясь на измерении уровня гликозилированного гемоглобина в крови. Обычно нет необходимости в ранней госпитализации больного для плановой операции при условии удовлетворительного контроля диабета и отсутствии водно-электролитных нарушений. Также не рекомендуют отменять операцию на основании единичногообнаружения высокого уровня сахара в крови, если предыдущий контроль диабета был удовлетворительным. В случаях экстренной операции зачастую нет времени для полной оптимизации состояния больного, однако контроль уровня гюкозы может быть быстро достигнут при помощи инфузии глюкозо-инсулиновой смеси (см. ниже). По возможности операции больных диабетом, особенно 1 типа, должны проводиться в первую очередь. Это позволяет сократить время предоперационного голодания, а также при возникновении проблем в послеоперационном периоде имеется время для их решения с присутсвием наиболее опытного персонала в клинике.

Предоперационная медикаментозная терапиядиабета 1 типа

Если больной получает инсулин короткого и средней длительности действия 2 раза вдень, то такой режим продолжают вплоть до утра операции. Если же больной получает эти же типы инсулина, но З раза в день с введением инсулина средней длительности вечером, некоторые авторы предлагают эту вечернюю дозу не вводить. С другойстороны существует распространенное мнение, что это увеличивает риск гипергликемии и кетоацидоза. В любом случае, длительнодействующие препараты инсулина перед операцией заменяют на средне- и короткодействующие.

Диабет 2 типа

Если диабет этого типа контролируется только при помощи диеты, то никаких специфических приготовлений к операции не требуется. Больные, принимающие длительнодействующие препараты сульфанилмочевины (глибенкламид) должны перейти на более короткодействующие препараты этой же группы (глипизид, гликазид, толбутамид) за З дня до операции во избежание послеоперационной гипогликемии. Прием метформина, который может вызвать лактат-ацидоз при нарушении функции почек, чаще всего прекращают за 48 - 72 часов до операции. Если больному предстоит небольшая операция, которая вряд ли скажется на функции почек, продолжение приема метформина скорее всего безопасно, однако как правило его отменяют. Для всех оральных гипогликемических препаратов - утренняя доза перед операцией отменяется. Если при предоперационном обследовании выявляется, что контроль диабета у таких больных при помощи оральных препаратов недостаточен, то переключаются на подкожное введение и ведение таких больных основывается на режиме для больных с инсулинзависимым диабетом.

Использование инсулина во время операции

Диабет 1 типа: во время операции предпочтительнее вводить инсулин внутривенно, а не подкожно. Используются 2 альтернативных подхода. При первом режиме производится раздельное внутривенное переливание инсулина, глюкозы и хлористого калия. Другая методика предполагает смешивание всех трех компонентов. Каждая из методик имеет свои преимущества и недостатки. Раздельная инфузия позволяет большую гибкость в контроле уровня глюкозы. Однако если блокируется одна из инфузионных линий, то продолжающаяся инфузия двух остальных компонентов представляет собой реальную угрозу развития гипо- или гипергликемии. Кроме того, при перевозке больного из операционной в послеоперационный блок риск ошибки установки скорости инфузии по З параметрам выше, чем по одному.

Широко распространена методика внутривенной инфузии инсулина по так называемой скользящей шкале. Суть ее заключается в том, что инфузионное устройство (как правило это специальные шприцы-инфузора для инсулина емкостью 5 мл) используются для вариабельной инфузии инсулина в зависимости от уровня гликемии. Параллельно производится внутривенное же вливание 5% глюкозы. Методика достаточно проста и удобна. Существует несколько вариантов такой скользящеи шкалы, ниже приводится наиболее распространенный вариант:

Скользящая шкала инфузии инсулина

Другой вариант при отсутствии специального оборудования - так называемый режим Альберти, суть которого заключается в применении инфузии инсулина и 5% раствора глюкозы со скоростью 100 мл/час. Раствор для инфузии в классическом вариантесостоит из 1 литра 5% глюкозы, 16 единиц инсулина и 10 ммол/л хлорида калия. Скорость инфузии поддерживается постоянной, количество инсулина меняется в зависимости от гликемии. Ниже будет обсуждаться именно этот режим в его более современной модификации.

Режим Альберти более гибок, при его использовании риск развития осложнений меньше. Однако для изменения дозировки необходимо менять весь раствор.

Хотя исследований на эту тему мало, небольшое по числу больных исследование,

проведенное в Новой Зеландии, показало, что применение раздельной инфузии дает более стабильный контроль гликемии в периоперативном периоде.

Диабет 2 типа: больные этой формой диабета должны быть переведены на внутривенное введение инсулина в случае средних или крупных операций даже если оральные препараты осуществляют хороший контроль гликемии.Там, где контроль осуществляется с помощью только диеты, также возможна необходимость перехода на внутривенный инсулин если уровень контроля недотаточен. Такие больные с уровнем глюкозы менее 11 ммоль/л натощак обычно не нуждаются в никаких специальных мерах кроме регулярного измерения уровня глюкозы.

Потребности в инсулине, глюкозе и хлориде калия

У больных диабетом 1 и 2 типов оптимальный метаболический контроль включает в себя достаточное количество инсулина для предотвращения гипергликеммии, липолиза и протеолиза, а также достаточное количество глюкозы во избежание гипогликемии. Глюкоза обычно используется в виде 5% раствора, скорость инфузии - 100 мг в час. При использовании 5% глюкозы инсулин вводится в дозе 1,5-2,0 единиц в час (0,3 -0,4 ед. на грамм глюкозы). Однако у больных с ожирением, инфекционными процессами, нарушением функции печени или при длительном приеме стероидов возможно развитие резистентности к инсулину и потребность в нем может быть выше (0,4 - 0,8 ед. на грамм вводимой глюкозы). Потребность в инсулине может быть еще выше при кардиохирургии с использованием АИК (до l,2 ед.)

Во избежание гипокалиемии на каждый литр преливаемого раствора добавляют 10 - 20 ммоль хлорида калия. При повышении скорости инфузии инсулина выше 0,4 ед/кг/час необходима допонительная доза калия. Обычно измерение уровня калия в плазме производится каждые 4- 6 часов.

Периоперативный мониторинг уровня глюкозы

Четкого соглашения о том, как часто необходимо измерять уровень глюкозы в настоящее время нет, хотя существует общее правило - чем хуже контроль гликемии, тем чаще следует проводить измерения. Обычный рекомемндуемый уровень - 5-10 ммол/л. При этом существует мнение, что не следует добиваться очень жесткого контроля гликемии, уровень ниже 10 ммол считается вполне приемлимым. Обычного веса больной с хорошо контролируемым диабетом 1 типа перед плановой операцией нуждается в почасовом определении уровня гликемии. В то же время у подобного больного во время гипотермической фазы АИК определение уровня глюкозы проводят каждые 30 минут.

Переход к обычному режиму поддерживающей терапии

Для больных диабетом 1 и 2 типа, получавших инсулин, переход на обычный режим терапии должен осуществляться с осторожностью. Первый легкий завтрак после операции обычно проводится еще на фоне инфузии глюкозы с инсулином для проверки переносимости еды. Больные обычно получающие инсулин подкожно, получают его обычную дозу за ЗО минут до обеда. Инфузия инсулина с глюкозой продолжается еще час (или до завершения обеда). Больным, получающим инсулин 2 раза в день, обычную дозу вводят перед ужином. Если после перехода на обычный режим введения инсулина контроль гликемии не восстанавливается, больного снова переводят на внутривенный режим с обязательной консультацией эндокринолога.

Больные диабетом 2 типа, получавшие оральные препараты, но во время операции, переведенные на внутривенное введение инсулина, могут нуждаться в дополнительном введении инсулина подкожно до того, как контроль гликемии будет достигнут при помощи обычного режима. После же небольших операций прием оральных препаратов начинается вместе с приемом пищи.

Гормональные контрацептивы и заместительная терапия женскими половыми гормонами

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию имеют повышенный риск венотромбоза с последующей тромбоэмболией. Операция сама по себе является фактором риска с точки зрения ТЭ, частота которой варьирует в зависимости от вида операции. Оперативное вмешательство приводит к повреждению сосудистой стенки, больной довольно длительное время остается в вынужденном положении после операции, повышатся свертываемость крови в результате травмы - таковы факторы риска для развития флеботромбоза. Допольнительно называют такие факторы, как пожилой возраст, ожирение, беременность, варикозные вены, опухоли, введение экзогенных эстрогенов.

Послеоперационный венотромбоз наиболее вероятен в случае крупных операций. В отсутствие тромбопрофилактики частота венотромбоза при общехирургических вмешательствах составляет 25 - 33%, достигая 45 - 70% при эндопротезировании тазобедренного сустава. При этом частоты эмболии легочной артерии составляет 0,1 -0,8% при плановой общехирургической операции, 1 - 3% при плановом эндопротезировании тазобедренного сустава, 4 - 7% при экстренном протезировании.

Гормональная контрацепция и операция

Оральные контрацептивы: частота спонтанного флеботромбоза у здоровых, небеременных женщин не принимающих оральные контрацептивы, составляет 5 на 100 000 в год. Риск повышен у тех, кто принимает комбинированные оральные контрацептивы, особенно препараты З поколения, содержащих прогестогены дезогестрел и гестодин. Имеющиеся в настоящее время данные позволяют оценить частоту венотромбоза для препаратов 2 поколения (содержащих левоноргестрол) 15 на100 000 в год, для З поколения - 25 на 100 000.

Риск венотромбоза особенно повышен у женщин с наследственной мутацией фактора У Лейден (наиболее распространенная форма тромбофилии). В этом случае риск повышен до 285 на 100 000.

Изменение факторов свертывания

Механизмы, при помощи которых оральные контрацептивы увеличивают риск венотромбоза не совсем ясны. У женщин, принимающих такие препараты, отмечается повышение активности прокоагулянтов: фаторов 7,10 и фибриногена, что сочетается со снижением активности антитромбина. Активность указанных факторов возвращается к норме через 8 недель после прекращения приема.

Иследования показывают, что сама операция представляет собой дополнительный фактор риска для развития венотромбоза. По некоторым данным частота этого осложнения была в 2 раза выше у женщин, принимающих оральные контрацертивы по сравнению с контрольной группой при абдоминальных операциях. Имеюиеся к настоящему времени данные позволяют утверждать, что контрацептивы, содержащие только прогестерон (этинодиол ацетат, норэтистерон, левоноргестрел, гидроксипрогестерон ацетат, норгестрел) не повышают риск венотромбоза.

Периоперативное ведение

Опубликованные к настоящему времени рекомендации о прекращении или продолжении приема оральных контрацептивов перед операцией противоречат друг другу. Общая рекомендация производителей этих препаратов предлагат прекратить их прием по крайней мере за 4 - 6 недель до операции или до предполагаемой длительной иммобилизации. Кроме того, рекомендуется начать прием этих препаратов только через 2 недели после восстановления нормальной двигательной активности после операции. Эти рекомендации не касаются небольших операций (например, лапароскопическая стерилизация).

С другой стороны группа специалистов, изучавших вопрос, пришла к выводу, что у женщин с повышенным риском венотромбоза, должна применяться тромбопрофилактика на индивидуальном уровне. Другими словами, риск венотромбоза и продолжение приема препаратов должны быть взвешены против риска нежелательной беременности. Так каковы же суммарные рекомендации в этом случае? Женщины, принимающиепрепараты, основанные на прогестогене, могут не прерывать их прием и продолжать его в послеоперационном периоде. В случае комбинированных оральных контрацептивов следует оценить риск венотромбоза в случае продолжения приема, риск нежелательной беременности и пожелания самой женщины.

Общая рекомендация в случае большой плановой операции - прием комбинированных контрацептивов должен быть прекращен и должна быть начата тромбопрофилактика (низкомолекулярный гепарин, эластичные чулки и так далее). Альтернативно рекомендуется переключиться на препараты, содержащие только прогестоген за 4 недели до операции. Какой бы подход ни был избран, его необходимо обсудить с пациенткой.

Гормонозаместительная терапия

При приеме заместительной терапии (менопауза, гистероофорэктомия) риск венотромбоза повышается в 2 - 4 раза.

Ситуация здесь аналогична вышеописанной. Производители препарата рекомендуют прекратить его прием за 4 недели до плановой операции (особенно ортопедической или интраабдоминальной), несмотря на то, что возможно возвращение симптомов менопаузы.

Группа специалистов, изучавших вопрос, считает что рутинное прекращение приема гормонозаместительной терапии не имеет под собой достаточной основы. По их мнению, женщины, принимающие эту терапию в силу возраста уже имеют целый ряд факторов, повышающих риск венотромбоза, что обуславливает необходимость применения тромбопрофилактики. На основании этих 2 точек зрения современные рекомендации - в случае большой операции прием заместительной терапии рекомендуется продолжать, сочетая его с тромбопрофилактикой. В случае небольших операций необходимость в тромбопрофилактике отпадает.

Препараты, влияющие на сердечно-сосудистую систему

Для больных, принимающих препараты этой группы, очень важно детальное предоперационное обследование. Кроме подробного фармакологического анамнеза необходима информация о функциональном состоянии сердечно-сосудистой системы, детали предыдущих операций, включая информацию об аномальной кровоточивости, органных нарушениях. В программу предоперационного обследования включают сердечно-сосудистые факторы риска (диабет, повышенный уровень холестерина, ожирение и так далее). Полученная информация позволяет количественно оценить степень риска для таких больных.

У больных с пейсмекерами как правило не возникает серьезных проблем, но некоторые типы пейсмекеров чувтсвительны к электромагнитным помехам, возникающим при использовании диатермии.

При поражениях клапанного аппарата необходимо тщательное предоперационное обследование; при необходимости должна применяться антибиотикопрофилактика эндокардита.

В предоперационном периоде необходимо принять решение о том, какие лекартсва следует продолжать принимать, а прием каких прекратить. В идеале, состояние сердечно-сосудистой системы должно быть оптимизировано насколько это возможно перед операцией. Однако основанием для отмены операции может служить только тот факт, что активное лечение сопутствующего (в данном случае - сердечного) заболевания позволит улучшить прогноз оперативного лечения.

Варфарин: у больных, принимающих варфарин, при внезапном прекращении его приема повышается риск тромбоэмболии. С другой стороны при продолжении приема повышена угроза послеоперационного кровотечения. Существует небольшое количество работ, указывающих, что прием варфарина можно безопасно продолать в случае предстоящией небольшой операции (на коже, экстракции зубов, некоторые операции в офтальмологии). Британский комитет стандартов в гематологии рекомендует проводить вышеуказанные небольшие оперативные вмешательства при условии, что INR (эквивалент протромбинового индекса) не превышает 2,5. Однако в большинстве случаев прием варфарина прекращают примерно за 4 дня до операции с тем, чтобы INR снизился до 1,5 и ниже. Для замещения варфарина рутинно используется внутривенная инфузия гепарина, продолжающаяся до б часов до начала операции; скорость поддерживается на основании данных АРРТ (активированное частичное протромбиновое время) в пределах 1,5 - 2,5. Если после операции требуется полная антикоагуляция, то инфузию гепарина начинают через 12 часов после ее (операции) окончания с проверкой АРРТ каждые 4 - б часов. Прием варфарина начинают тогда, когда больной может принимать оральные препараты. Альтерантивой внутривенному введению гепарина служит подкожное введение низкомолекулярного гепарина. Однако следует иметь ввиду, что длительность действия такого гепарина выше обычной.

Венотромбоз: после первого эпизода венотромбоза или эмболии легочной артерии обычно назначают варфарин на З - 6 месяцев. Прекращение приема препарата может вызывать ретромбоз. Поэтому где это возможно, желательно отложить операцию для того, чтобы завершить курс варфарина. По крайней мере длительность приема должна составить не меньше месяца. Если операцию отложить нельзя, используют вышеуказанную схему с гепарином в зависимости от сроков предполагаемой операции. Если операция предстоит в течение месяца после венотромбоза, то желательно использовать внутривенное введение гепарина как до, так и после операции. При операции на 2-й или 3- месяц гепарин можно вводить только в послеоперационном периоде.

Болные, принимавшие варфарин не менее З месяцев, обычно не нуждаются в предоперационном введении гепарина, но должна получать его в послеоперационном периоде до тех пор, пока не начнется прием и действие варфарина.

Артериальный тромбоз: рекомендуется избегать плановых операций в первый месяц после тромбоза; если же это невозможно, следует использовать гепарин, как описано выше. Послеоперационное введение гепарина применяют только если риск кровотечения низок.

У больных с фибрилляцией предсердий, не имевших недавнних эпизодов эмболии, риск тромбоэмболии считается не таким высоким, чтобы использовать внутривенное введение гепарина как до, так и после операции. Рекомендуется использовать подкожное введение низкомолекулярного гепарина в послеоперационном периоде.

Механические протезы клапанов сердца: такие больные обычно регулярно принимают антикоагулянты, без которых частота ТЭ составляет 9 из 100 случаев в течение года. Рекомендации в этом случае варьируют, но в общем сводятся к совету прекратить варфарин за 4 дня до оперции и начать введение низкомолекулярного гепарина. В послеоперационном периоде гепарин применятся только у больных с протезированием митрального клапана (высокий риск ТЭ).

Экстренная операция: когда нет времени ждать прекращения эффекта варфарина в операционную бригаду рекомендуют включать гематолога. Применяется переливание свежезамороженной плазмы (10 - 15 мл/кг) и внутривенное введение витамина К (1 - 2 мг) чтобы снизить INR до 1,5. Однако после введения витамина К возможны в последующем проблемы с достижением антикоагуляционного эффекта.

Аспирин: низкие дозы аспирина (75 - 150 мг/день) в настоящее время широко применяются как основное средство профилактики у больных с атеросклеротическим поражением сосудов. Данных о том, прекращать или продолжать прием аспирина нет. Если принято решение прекратить прием, то делать это нужно за 7 - 9 дней до операции - время, необходимое для восстановления функции тромбоцитов.

На основании имеющихся к настоящему времени данных рекомендуют прекратить прием аспирина больным, которым предстоит резекция простаты.

У больных с АКШ продолжение приема аспирина увеличивает риск кровотечения, но улучшает проходимость шунта.

Перед небольшими операционными вмешательствами (на коже, в офтальмологии) необходимости в прекращении приема аспирина нет. Общая рекомендация - прием аспирина следует прекратить в случаях, когда последствия кровотечения очень серьезны (операции на сетчатке глаза, нейрохирургия). Эти рассуждения должны быть взвешены с точки зрения возможных осложнений при прекращении приема, особенно у больных с нестабильной ИБС.

Другие сердечно-сосудистые препараты: общее правило - препараты для лечения гипертензии, ИБС, аритмий должны продолжаться в периоперативном периоде. Это позволяет предотвратить развитие периоперационных сердечно-сосудистых осложнений и избежать развития синдрома отмены.

Бета-блокаторы: у больных гипертонической болезнью анестезия и операция могут вызвать тахикардия и повышение артериального давления. Бета-блокаторы помогают по меньшей мере сгладить эти эффекты. В ряде исследований было доказано, что периоперативный прием, например, атенолола, существенно снижал летальность в послеоперационном периоде.

Диуретики: рекомендуют прекращение приема калийсберегающих диуретиков из соображений, что операционный стресс снижает перфузию почек с последующей послеоперационной гиперкалиемией. Прием тиазидных диуретиков и препаратов группы фуросемида можно продолжать, имея ввиду что они могут вызвать гипокалиемию, которая должна быть диагностирована и скоррегирована перед операциеи.

Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего энзима: четких доказательств в ту или иную сторону нет. Возможно, что у больных, принимающих эти препараты, может развиваться большая гипотензия при вводном наркозе, чем обычно.Некоторые кардиоанестезиологи считают, что АСЕ-ингибиторы повышают риск гипотензии и в ближайшем послеоперационном периоде, но это мнение активно оспариватеся. Поэтому рекомендуется продолжать прием этих препаратов, но с осторожностью.

Антиаритмические препараты: прием препаратов этой группы в периоперативном периоде рекомендуют продолжать. Некоторые из препаратов (дезоптрамид, прокаинамид, хинидин) могут продлевать действие недеполяризующих мышечных релаксантов, хотя некоторое снижение дозы последних обычно решает проблему. При применении амиодарона были описаны такие осложнения, как периоперативная брадикардия, глубокая вазодилятация, резкое снижение сердечного выброса, иногда - с летальным исходом. Однако прекращать его прием не рекомендуют, так как прием необходимо прекращать за несколько месяцев перед операцией, а это существенно повышает риск возвращения аритмии.

Прием дигоксина в периоперационном периоде рекомендуется продолжать, при необходимости переходя на его внутривенное введение. У таких больных желательно определять уровень дигоксина в крови, а также мониторировать уровень калия в течение всего пребывания в госпитале.

Региональная анестезия: региональные блоки (включая эпидуральный и спинальный) у больных, принимающих варфарин или аспирин, увеличивают риск развития эпидуральной гематомы. Риск наиболее высок во время введении и удалении катетера.

Литература

1. Drug and Therapeutics Bulletin, vol 37, N 8,1999,р 62
2. Dгug and Therapeutic Bulletin, vol 37, N9, 1999, р 68
3. Огug and Therapeutic Bulletin, vol 37, N1O, 1999, р 78
4. Dгug and Therapeutic Bulletin, vol 37, N12, 1999, p 89

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Метформин

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Характеристика вещества Метформин

Метформина гидрохлорид — белый или бесцветный кристаллический порошок. Хорошо растворим в воде и практически нерастворим в ацетоне, эфире и хлороформе. Молекулярная масса 165,63.

Фармакология

Понижает концентрацию глюкозы (натощак и после приема пищи) в крови и уровень гликозилированного гемоглобина, повышает толерантность к глюкозе. Уменьшает интестинальную абсорбцию глюкозы, ее продукцию в печени, потенцирует чувствительность к инсулину периферических тканей (повышается усвоение глюкозы и ее метаболизм). Не изменяет секрецию инсулина бета-клетками островков поджелудочной железы (уровень инсулина, измеряемый натощак, и суточный инсулиновый ответ могут даже понижаться). Нормализует липидный профиль плазмы крови у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом: уменьшает содержание триглицеридов, холестерина и ЛПНП (определяемых натощак) и не изменяет уровни липопротеинов других плотностей. Стабилизирует или уменьшает массу тела.

Экспериментальные исследования на животных в дозах, в 3 раза превышающих МРДЧ в пересчете на площадь поверхности тела, не выявили мутагенных, канцерогенных, тератогенных свойств и влияния на фертильность.

Быстро всасывается из ЖКТ . Абсолютная биодоступность (натощак) составляет 50-60%. C max в плазме достигается через 2 ч. Прием пищи понижает C max на 40% и замедляет ее достижение на 35 мин. Равновесная концентрация метформина в крови достигается в течение 24–48 ч не превышает 1 мкг/мл. Объем распределения (для однократной дозы 850 мг) составляет (654±358) л. Незначительно связывается с белками плазмы, способен накапливаться в слюнных железах, печени и почках. Выводится почками (преимущественно путем канальцевой секреции) в неизмененном виде (90% за сутки). Почечный Cl — 350-550 мл/мин. T 1/2 составляет 6,2 ч (плазма) и 17,6 ч (кровь) (разница объясняется способностью кумулировать в эритроцитах). У пожилых пролонгируется T 1/2 и увеличивается C max . При нарушении функции почек удлиняется T 1/2 и уменьшается почечный клиренс.

Применение вещества Метформин

Сахарный диабет типа 2 (особенно в случаях, сопровождающихся ожирением) при неэффективности коррекции гипергликемии диетотерапией, в т.ч. в сочетании с препаратами сульфонилмочевины.

Противопоказания

Гиперчувствительность, заболевания почек или ренальная недостаточность (уровень креатинина больше 0,132 ммоль/л у мужчин и 0,123 ммоль/л у женщин), выраженные нарушения функции печени; состояния, сопровождающиеся гипоксией (в т.ч. сердечная и дыхательная недостаточность, острая фаза инфаркта миокарда, острая недостаточность мозгового кровообращения, анемия); дегидратация, инфекционные заболевания, обширные операции и травмы, хронический алкоголизм, острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз с комой или без нее, лактацидоз в анамнезе, соблюдение низкокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут), проведение исследований с применением радиоактивных изотопов йода, беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению

Детский возраст (эффективность и безопасность применения у детей не определены), пожилой (старше 65 лет) возраст (вследствие замедленного метаболизма необходимо оценить соотношение польза/риск). Не следует назначать людям, выполняющим тяжелую физическую работу (повышен риск развития лактатного ацидоза).

Применение при беременности и кормлении грудью

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований по применению во время беременности не проводилось).

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Метформин

Со стороны органов ЖКТ : в начале курса лечения — анорексия, диарея, тошнота, рвота, метеоризм, абдоминальная боль (уменьшаются при приеме во время еды); металлический привкус во рту (3%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): в единичных случаях — мегалобластная анемия (результат нарушения всасывания витамина B 12 и фолиевой кислоты).

Со стороны обмена веществ: гипогликемия; в редких случаях — лактатный ацидоз (слабость, сонливость, гипотензия, резистентная брадиаритмия, респираторные нарушения, боль в животе, миалгия, гипотермия).

Со стороны кожных покровов: сыпь, дерматит.

Взаимодействие

Эффект метформина ослабляют тиазидные и другие диуретики, кортикостероиды, фенотиазины, глюкагон, гормоны щитовидной железы, эстрогены, в т.ч. в составе пероральных контрацептивов, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, антагонисты кальция, изониазид. В однократной дозе у здоровых добровольцев нифедипин повышал абсорбцию, C max (на 20%), AUC (на 9%) метформина, T max и T 1/2 при этом не изменялись. Гипогликемическое действие усиливают инсулин, производные сульфонилмочевины, акарбоза, НПВС , ингибиторы МАО , окситетрациклин, ингибиторы АПФ , производные клофибрата, циклофосфамид, бета-адреноблокаторы.

В исследовании взаимодействия в однократной дозе у здоровых добровольцев показано, что фуросемид увеличивает C max (на 22%) и AUC (на 15%) метформина (без значительных изменений почечного клиренса метформина); метформин уменьшает C max (на 31%), AUC (на 12%) и T 1/2 (на 32%) фуросемида (без значительных изменений почечного клиренса фуросемида). Данные о взаимодействии метформина и фуросемида при длительном применении отсутствуют. Препараты (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен и ванкомицин), секретирующиеся в канальцах, конкурируют за тубулярные транспортные системы и при длительной терапии могут увеличить C max метформина на 60%. Циметидин замедляет элиминацию метформина, вследствие чего увеличивается риск развития молочно-кислого ацидоза. Несовместим с алкоголем (повышен риск развития молочного ацидоза).

Передозировка

Симптомы: лактацидоз.

Лечение: гемодиализ, симптоматическая терапия.

Пути введения

Внутрь.

Меры предосторожности вещества Метформин

Следует постоянно контролировать функцию почек, гломерулярную фильтрацию, уровень глюкозы в крови. Особенно тщательный контроль уровня глюкозы в крови необходим при применении метформина в сочетании с препаратами сульфонилмочевины или инсулином (риск гипогликемии). Комбинированное лечение метформином и инсулином следует проводить в стационаре до установления адекватной дозы каждого препарата. У пациентов на постоянной терапии метформином необходимо 1 раз в год определять содержание витамина B 12 из-за возможного уменьшения его всасывания. Необходимо определять уровень лактата в плазме не реже 2 раз в год, а также при появлении миалгии. При повышении содержания лактата препарат отменяют. Не применяют перед хирургическими операциями и в течение 2 сут после их проведения, а также в течение 2 сут до и после выполнения диагностических исследований (в/в урография, ангиография и др.).

Взаимодействия с другими действующими веществами

Торговые названия

Метформина гидрохлорид (metformin)

Состав и форма выпуска препарата

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с риской на одной стороне; на поперечном разрезе - однородная белая или почти белая масса.

Профиль побочных реакций у детей в возрасте 10 лет и старше такой же, как у взрослых.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с производными сульфонилмочевины, акарбозой, инсулином, салицилатами, ингибиторами МАО, окситетрациклином, ингибиторами АПФ, с клофибратом, циклофосфамидом возможно усиление гипогликемического действия метформина.

При одновременном применении с ГКС, гормональными контрацептивами для приема внутрь, даназолом, эпинефрином, глюкагоном, гормонами щитовидной железы, производными фенотиазина, тиазидными диуретиками, производными возможно уменьшение гипогликемического действия метформина.

У пациентов, получающих метформин, применение йодсодержащих контрастных веществ с целью проведения диагностических исследований (в т.ч. в/в урографии, в/в холангиографии, ангиографии, КТ) повышает риск развития острого нарушения функции почек и лактат-ацидоза. Данные комбинации противопоказаны.

Бета 2 -адреномиметики в виде инъекций повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции β 2 -адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначить инсулин.

Одновременный прием циметидина может усилить риск развития лактат-ацидоза.

Одновременный прием "петлевых" диуретиков может привести к развитию лактат-ацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.

Про одновременном приеме с этанолом повышается риск развития лактат-ацидоза.

Нифедипин повышает абсорбцию и C max метформина.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), секретирующиеся в почечных канальцах, конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его C max .

Особые указания

Не применяют перед хирургическими операциями и в течение 2 дней после их проведения.

С осторожностью следует применять метформин у пациентов пожилого возраста и лиц, выполняющих тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития молочнокислого ацидоза. У пациентов старческого возраста часто наблюдается бессимптомное нарушение функции почек. Особая осторожность требуется, если нарушение функции почек спровоцировано приемом или диуретиков, а также НПВС.

Если во время лечения у пациента появились мышечные судороги, нарушение пищеварения (боли в животе) и выраженная астения, то следует иметь в виду, что эти симптомы могут свидетельствовать о начале развития лактацидоза.

В период лечения необходимо контролировать функцию почек; определение содержания лактата в плазме следует проводить не реже 2 раз в год, а также при появлении миалгии.

При применении метформина в виде монотерапии в соответствии с режимом дозирования гипогликемия, как правило, не возникает. Однако при комбинации с инсулином или с производными сульфонилмочевины имеется риск развития гипогликемии. В таких случаях необходим особо тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.

В период лечения пациентам следует избегать употребления алкоголя из-за риска развития лактат-ацидоза.

В доклинических исследованиях показано, что метформин не обладает канцерогенным потенциалом.

Беременность и лактация

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения метформина при беременности не проводилось. Применение при беременности возможно в случаях крайней необходимости, когда ожидаемая польза терапии для матери превышает возможный риск для плода. Метформин проникает через плацентарный барьер.

Метформин в небольших количествах выделяется с грудным молоком, при этом концентрация метформина в грудном молоке может составлять 1/3 от концентрации в плазме матери. Побочные эффекты у новорожденных при грудном вскармливании на фоне приема метформина не наблюдались. Однако в связи с ограниченным количеством данных, применение в период грудного вскармливания не рекомендовано. Решение о прекращении грудного вскармливания следует принимать с учетом пользы грудного вскармливания и потенциального риска возникновения побочных эффектов у ребенка.

В доклинических исследованиях показано, что метформин не оказывает тератогенного действия в дозах, которые в 2-3 раза превышают терапевтические дозы, применяющиеся у человека. Метформин не обладает мутагенным потенциалом, не оказывает влияния на фертильность.

При нарушениях функции почек

Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек.

При нарушениях функции печени

Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени.

Применение в пожилом возрасте

Catad_tema Сахарный диабет II типа - статьи

Место метформина в современном лечении и профилактике сахарного диабета 2 типа

Смирнова О.М.
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва (директор – академик РАН и РАМН И.И. Дедов) Метформин является основным антигипергликемическим препаратом при лечении сахарного диабета 2 типа. Дается анализ механизма его действия. Описаны кардиопротективные и антионкологические свойства. Приводятся данные многоцентровых исследований с использованием метформина.
Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, метформин, лактатацидоз, хроническая сердечная недостаточность, антионкогенное действие

The role of metformin in the modern strategy of treatment and prevention of type 2 diabetes mellitus

O.M.Smirnova
Endocrinological Research Centre Metformin is a major antihyperglycemic agent used for the treatment of DM2. Analysis of the mechanism of its action is presented. Cardioprotective and anticancer activities of metformin are discussed. Results of multicentre studied of metformin are described.
Key words: type 2 diabetes mellitus, metformin, lactacidosis, chronic cardiac failure, antioncogenic activity

Бигуаниды используются в медицинской практике более 50 лет. Профессор Лефевр П. пишет, что сегодня мы можем лечить, но не излечивать сахарный диабет (СД). СД 2 типа (СД2) составляет основную форму заболевания. По прогнозам ВОЗ, к 2025 г. количество пациентов, страдающих СД, превысит 380 млн человек. Ведущие медицинские организации рекомендуют сегодня начинать лечение СД2 с комбинации изменения образа жизни и назначения метформина. В связи с этим представляют особый интерес новые результаты, касающиеся вновь открытых свойств метфор мина .

Метформин был введен в клиническую практику для лечения СД2 в 1957 г. в Европе и в 1995 г. в США. В настоящее время метформин является наиболее часто назначаемым оральным сахароснижающим препаратом в Европе, США и других странах . Механизм антигипергликемического действия метформина достаточно хорошо изучен. В многочисленных исследованиях установлено, что метформин не влияет на секрецию инсулина β-клеткой, а оказывает экстрапанкреатическое действие. Он вызывает:

• снижение всасывания углеводов в кишечнике;
• повышение превращения глюкозы в лактат в ЖКТ;
• усиление связывания инсулина с рецепторами;
• экспрессию гена транспортера ГЛЮТ 1 (секреция);
• усиление транспорта глюкозы через мембрану в мышцах;
• перемещение (транслокацию) ГЛЮТ 1 и ГЛЮТ 4 из плазменной мембраны к поверхностной мембране в мышцах;
• снижение глюконеогенеза;
• снижение гликогенолиза;
• снижение уровня триглицеридов (ТГ) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП);
• повышение содержания липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (рис. 1).

Рис. 1. Антигипергликемическое действие метформина

Основной механизм действия метформина направлен на преодоление резистентности периферических тканей к действию инсулина, в особенности это касается мышечной и печеночной ткани (табл. 1).

Таблица 1
Потенциальные клинические механизмы действия метформина в отношении его антигипергликемического действия (IW Campbell, P Ritz, 2007) [ 3]

Метформин повышает текучесть плазменных мембран у человека. Физиологические функции плазменной мембраны зависят от способности их протеиновых компонентов свободно двигаться в пределах фосфолипидного бислоя. Снижение текучести мембраны (повышение ригидности или вязкости) часто наблюдается при экспериментальном и клиническом СД, что приводит к развитию осложнений. Отмечены малые изменения свойств эритроцитов у лиц, предварительно получавших метформин . Схематическое действие метформина на мембраны и их компоненты представлены на рисунке 2.

Рис. 2. Влияние метформина на плазматическую мембрану и ее компоненты

Опубликован ряд клинических исследований с разным дизайном, подтвердивший действие метформина на печеночный метаболизм глюкозы . Результаты двойного слепого рандомизированного перекрестного исследования представлены на рисунке 3.

Рис. 3. Влияние метформина и плацебо на гликемию и отдельные показатели метаболизма глюкозы у пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа (двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование)

В данном исследовании получена достоверная разница между группами, доказывающая подавление продукции глюкозы печенью при добавлении метформина.

В другом двойном слепом рандомизированном исследовании при сравнении продукции глюкозы печенью при использовании метформина и росиглитазона в условиях контролируемой гиперинсулинемии было доказано, что метформин достоверно подавляет продукцию глюкозы печенью по сравнению с росиглитазоном (рис. 4) .

Рис. 4. Подавление печеночной продукции глюкозы метформином при контролируемой гиперинсулинемии (двойное слепое рандомизированное исследование)

Клинические эффекты метформина, помимо его антигипергликемических свойств, достаточно хорошо изучены. Впервые они были представлены после завершения многолетнего исследования UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) в 1998 г., показавшим, что терапия метформином у тучных лиц снижает риск осложнений:

• сосудистых осложнений – 32%;
• смертность от диабета – 42%;
• общую смертность – 36%;
• инфаркта миокарда – 39%.

Эти данные были настолько убедительны, что метформин был полностью реабилитирован как безопасный и полезный сахаропонижающий препарат.

В дальнейшем были доказаны многочисленные кардиопротективные свойства метформина (табл. 2).

Полагают, что именно наличием этих свойств объясняется дополнительный позитивный и профилактический эффект метформина при СД2.

Таблица 2
Кардиопротективные свойства метформина

Основные выводы исследований последнего десятилетия

Глюкофаж (метформин) обладает прямыми ангиопротекторными свойствами, которые не зависят от сахароснижающего эффекта препарата. Эти эффекты уникальны.

Двойное действие Глюкофажа объясняет результаты по снижению смертности, которые были получены в UKPDS.

Полученные в последующие годы данные подтвердили позитивное влияние метформина в ряде исследований. Так, лечение метформином в сравнении с любым другим лечением было ассоциировано с более низкой смертностью от всех причин, инфарктом миокарда, симптомами стенокардии или любого случая кардиоваскулярного проявления по сравнению с лицами, получавшими другое лечение (рис. 5).

Рис. 5. Исходы сердечно-сосудистых заболеваний в течение 3-х лет наблюдения

Одним из актуальных разделов дискуссий об эффективности современных направлений в лечении СД2 являются вопросы безопасности как отдельных сахароснижающих препаратов, так и их комбинаций. Рассматривались разные схемы терапии, одной из которых являлся согласованный алгоритм Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению СД (EASD), представленный на рисунке 6.

Рис. 6. Согласованный алгоритм ADA/EASD

На представленном рисунке мы видим, что метформин присутствует при всех вариантах терапии. В связи с этим целесообразно рассмотреть вопрос о показаниях и противопоказаниях к использованию метформина, исходя из имеющихся современных данных.

Во-первых, необходимо ответить на вопрос, почему лечение метформином следует начинать прямо с момента установления диагноза, одновременно с мерами по изменению образа жизни? Потому что у большинства лиц с СД2 мероприятия по изменению образа жизни не приводят к достижению или поддержанию целевых уровней гликемии, что может быть связано со следующими факторами:

• неэффективность мер по снижению массы тела;
• повторный набор массы тела;
• прогрессирование заболевания;
• сочетание указанных факторов.

Помимо того, что у части больных отмечается непереносимость препарата (по данным разных авторов – от 10 до 20%), имеются и четкие противопоказания к назначению метформина.

Противопоказания к приему метформина

• Острые или хронические заболевания, которые могут вызывать тканевую гипоксию (например, сердечная или легочная недостаточность, инфаркт миокарда, шок).
• Печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.
• Почечная недостаточность или нарушение функции почек (клиренс креатинина Острые состояния, которые могут нарушить функцию почек (обезвоживание, острая инфекция, шок, внутрисосудистое введение рентгеноконтрастных средств).
• Лактация, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, повышенная чувствительность к метформину или его компонентам (табл. 3).

Таблица 3
Особые указания при приеме метформина

Частота противопоказаний к назначению метформина, по данным разных авторов, существенно отличается. Так, по данным , представленным на рисунке 7, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) составляет 87% .

Одной из главных причин опасений при назначении метформина является риск развития лактатацидоза при наличии любых состояний, сопровождающихся гипоксией. Лактатацидоз является очень редким, но потенциально смертельным осложнением. Частота его составляет, по данным разных авторов, 3 случая на 100 000 пациенто-лет, леченных метформином.

Лактатацидоз клинически очень опасен. Исследование, проведенное Stacpool P.W. c соавт. , было выполнено путем обследования и лечения 126 пациентов, помещенных в отделение интенсивной терапии, имевших уровень лактата ≥5 ммоль/л, в артериальной крови РН ≥7,35 или дефицит оснований >6 ммоль/л. При госпитализации у 80% этих больных диагностирован циркуляторный шок. Сепсис, печеночная недостаточность и заболевания органов дыхания были главными факторами, приведшими к развитию лактатацидоза. Выживаемость через 24 часа составила 59%, через 3 дня – 41% и 17% через 30 дней.

Случаи лактатацидоза, ассоциированного с приемом бигуанидов, детально изучены. Достоверно установлено, что риск развития лактатацидоза при назначении Фенформина в 20 раз превышает таковой при использовании метформина. По этой причине использование Фенформина запрещено в большинстве стран мира, в том числе и в России. С целью предотвращения этого грозного осложнения необходимо тщательно обследовать больных до назначения препарата (см. выше).

По-прежнему важным и активно обсуждаемым остается вопрос о возможности применения метформина при хронической сердечной недостаточности (ХСН). К настоящему времени накоплен достаточно большой опыт, свидетельствующий о пользе использования метформина при лечении пациентов с СД2 и ХСН. Одним из подобных исследований является работа . Целью исследования стала оценка взаимосвязи между приемом метформина и клиническими исходами у пациентов с ХСН и СД2. При помощи баз данных по здравоохранению (Канада) обследовано 12 272 больных СД2, получавших сахароснижающие препараты с 1991 по 1996 г. Среди них было выявлено 1 833 пациента с ХСН. Монотерапию метформином получали 208, производные сульфонилмочевины (СМ) – 773 и комбинированную терапию – 852 человека. Средний возраст больных составил 72 года. Было 57% мужчин, средняя продолжительность наблюдения – 2,5 года. ХСН была впервые диагностирована при госпитализации, то есть в начале исследования. Длительность наблюдения составила 9 лет (1991 – 1999 гг.). Летальные исходы среди лиц, получавших: СМ – 404 (52%), метформин – 69 (33%), комбинированную терапию – 263 случая (31%). Смертность от всех причин спустя 1 год составила у лиц, получавших СМ, – 200 чел. (26%), у лиц, получавших метформин, – 29 чел. (14%), на комбинированной терапии – 97 (11%). Был сделан вывод о том, что метформин как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии связан с более низкой смертностью и заболеваемостью у пациентов с ХСН и СД2 по сравнению с СМ.

В Британское исследование 2010 г. были включены 8 404 пациента с впервые выявленным СД2 и впервые выявленной сердечной недостаточностью (период с 1988 по 2007 г). Проводился сравнительный анализ причин смерти в двух группах (по 1 633 случая смерти в каждой). Согласно полученным результатам сделан вывод, что при сравнении лиц, не получавших противодиабетических препаратов, использование метформина ассоциировало с более низким риском смертности по сравнению с другими антидиабетическими препаратами, включая даже такие потенциально неблагоприятные факторы, как плохой гликемический контроль, снижение функции почек, избыточный вес и артериальная гипертензия. Эти данные согласуются с предшествующими работами, в которых было показано, что у лиц с ХСН при использовании метформина отмечался более низкий риск смерти, чем у лиц, использовавших другие антидиабетические препараты.

Еще одним важным и весьма перспективным направлением в изучении свойств метформина является его антионкогенный эффект. Опубликован ряд клинических исследований, в которых было показано снижение роста онкологических заболеваний среди пациентов, применяющих метформин. Одно из них популяционное ретроспективное когортное исследование с использованием базы данных штата Саскачеван, Канада, 1995–2006 г. . Целью исследования было изучение смертности от рака и взаимосвязь с антидиабетической терапией при СД2. Обследовали 10 309 пациентов с СД2 с впервые назначенными метформином, производными сульфонилмочевины (СМ) и инсулином. Средний возраст больных составил 63,4±13,3 года, среди них было 55% мужчин. Метформин назначен 1 229 больным в виде монотерапии, СМ – 3 340 больным в виде монотерапии, комбинированная терапия – 5 740, 1 443 добавлен инсулин. Длительность наблюдения – 5,4±1,9 года.

Всего смертность от рака составила 4,9% (162 из 3 340) у лиц, получавших СМ, 3,5% (245 из 6 969) – метформин и 5,8% (84 из 1 443) – инсулин. Данные, представленные Bowker, демонстрируют двукратное увеличение частоты возникновения онкологических заболеваний в группе пациентов на инсулинотерапии относительно группы метформина 1,9 (95% ДИ 1,5-2,4, p<0,0001). В группе пациентов, находящихся на терапии препаратами СМ, риск возникновения раковых опухолей был также значительно выше показателей в группе метформина и составлял 1,3 (95% ДИ 1,1-1,6, p=0,012) .

Currie C.J. и соавт. также изучали риск развития злокачественных образований у больных СД2 в зависимости от вида проводимой терапии. В исследование было включено 62 809 пациентов с СД2 старше 40 лет, которые были разделены на четыре терапевтические группы: монотерапия метформином или СМ, комбинированная терапия метформином и СМ и инсулинотерапия. Группа пациентов, получающих инсулин, была разделена на подклассы: монотерапия инсулином гларгин, НПХ инсулином, двухфазным инсулином. Также оценивались данные о манифестации или прогрессировании за период лечения (инсулинотерапия с 2000 г.) любых злокачественных образований; отдельное внимание уделялось раку молочной железы, толстого кишечника, поджелудочной и предстательной желез.

При анализе полученных данных было выявлено, что в группе пациентов, получающих метформин, отмечалось значительное снижение риска развития рака толстого кишечника и поджелудочной железы (однако подобной закономерности не наблюдалось относительно рака предстательной и молочной желез). Редуцирование роста злокачественных клеток на фоне монотерапии метформином составило 0,54 (95% ДИ 0,43-0,66). Даже в случае добавления к любой сахароснижающей терапии метформина риск малигнизации снижался до 0,54 (95% ДИ 0,43-0,66).

Результаты и заключение

Монотерапия метформином была связана с наименьшим риском развития рака. Для сравнения относительный риск (ОР) составили:

• для метформина + СМ – 1,08;
• для монотерапии СМ – 1,36;
• при применении инсулина – 1,42;
• добавление метформина к инсулину – 0,54;
• по сравнению с метформином инсулинотерапия повышала риск колоректального рака (ОР 1,69) и рака поджелудочной железы (ОР 4,63);
• инсулинотерапия не влияла на риски рака простаты и молочной железы.

Одним из последних опубликованных исследований является исследование ZODIAC-16 (Zwolle Outpatient Diabetes project Integrating Available Care), завершенное в Нидерландах и опубликованное в 2010 г. . Целью исследования являлось изучение ассоциации между специфическим лечением СД2 и смертностью от рака. В данном случае изучали ассоциацию между использованием метформина и смертностью от рака в проспективной когорте. Набор пациентов проводился с 1998 по 1999 г. Было включено 1 353 пациента с СД2. Исследование завершено в 2009 г. Характеристика пациентов:

• на метформине – 289;
• без метформина – 1 064;
• средний возраст 67,8±11,7 лет;
• длительность СД – 6,0 лет;
• индекс массы тела (ИМТ) – 28,9±4,8 кг/м2;
• HbA1c – 7,5±1,2%;
• скорость клубочковой фильтрации (CКФ) – 73,9±28,1 мл/мин;
• инсулинотерапия – 16,5%;
• СМ – 55,0%;
• диета (только) – 13,0%;
• исключены лица с активными формами рака, когнитивными расстройствами и очень маленькой предполагаемой продолжительностью жизни.

При оценке через 9,6 года умерло всего 570 пациентов (42%). Из них 122 (21%) умерли от рака, среди них 26 (21%) от рака легких, 21 (17%) от рака абдоминальной локализации, 238 больных (41%) умерли от сердечно-сосудистых заболеваний. Причины смерти 541 (94%) больного известны. У пациентов, получавших метформин, в сравнении с пациентами, не получавшими метформина, ОР смертности от рака составил 0,43 (95% CL 0,230,80). ОР повышался при увеличении дозы метформина. При добавлении каждого грамма метформина ОР был 0,58 (0,95% CL 0,36-0,93).

Стоит упомянуть, что назначение метформина при синдроме поликистозных яичников, характеризующимся инсулинорезистентностью (ИР) и выступающим в качестве фактора риска развития рака тела матки, также способствует нивелированию возможной атипической гиперплазии эндометрия.

Безусловный интерес представляют исследования российских ученых, в которых бигуаниды наряду с гиполипидемическими препаратами и диетой назначались на длительный срок более чем 300 больным раком молочной железы и толстой кишки, подвергавшимся оперативному лечению. В итоге к 37 годам наблюдения было обнаружено повышение кумулятивной выживаемости, а также некоторое уменьшение частоты выявления первично-множественных опухолей и метахронных опухолей второй молочной железы .

Противоопухолевый эффект метформина

Очевидный противоопухолевый эффект метформина, скорее всего, связан с активацией циклической аденозин-монофосфат-зависимой протеинкиназы (АМФК (AMP-activated protein kinase)), которая контролирует обмен глюкозы и липидов. АМФК активирует путь АМФ/АТФ, играющий ключевую роль в энергетическом клеточном балансе за счет увеличения уровня АТФ. Активацию АМФК в здоровой клетке вызывают различные метаболические процессы, такие как: гипоксия, гипогликемия, оксидативный и гиперосмолярный стресс, что позволяет считать активацию АМФК адаптивным процессом, сохраняющим энергетические запасы в клетке. АМФК – это гетеротримерный белок, состоящий в отсутствии цАМФ из каталитической α- и регуляторных β- и γ-единиц (рис. 8).

Рис. 8. Схема активации АМФК

Известно, что многие метаболические эффекты метформина осуществляются в присутствии АМФК, в том числе ингибирование mTOR (mammalian target of rapamycin) с последующим восстановлением чувствительности клеток к инсулину и снижением гиперинсулинемии как фактора развития опухолей.

mTOR-киназы относятся к семейству фосфатидилинозитолкиназ (PIKK), их С-конец похож на каталитическую область фосфатидилинозитол-3-киназ (PI3K), а N-конец связывает комплекс FKBP12 (рапамицин). Многочисленные работы показали, что mTOR играет ключевую роль в клеточном росте и энергетическом метаболизме клетки. mTOR-сигналинг состоит из двух ветвей, каждая из которых содержит специфический комплекс (mTORC1 или mTORC2). Чувствительный к рапамицину mTORC1 регулирует несколько путей, определяющих размер клетки. Рапамицин-нечувствительный mTORC2 регулирует функции актинового скелета, определяя форму. Оба комплекса интегрируют различные сигналы для регуляции клеточного роста, главные из которых: ростовые факторы (инсулин/ИФР), энергетический статус, аминокислоты и стресс. Кроме того, mTOR регулирует многие аспекты клеточного метаболизма, в том числе биосинтез аминокислот, гомеостаз глюкозы, а также жировой обмен, играя существенную роль в адипогенезе и накоплении липидов. Таким образом, mTOR-киназа объединяет клеточные сигналы от факторов роста, питания и скорости метаболизма для регуляции синтеза белка и роста клеток.

Использование рапамицина, ингибитора mTOR и его производных при лечении некоторых онкологических заболеваний показало положительный эффект. В ходе проведения исследования среди больных раком предстательной железы были получены данные о наличии сильного антипролиферативного эффекта метформина. В данном случае воздействие препарата было связано в большей степени с замораживанием клеточного цикла на фазе G0\G1 и подавлением уровня циклина D1, то есть с угнетением клеточной пролиферации.

Активность фермента АМФК регулирует важный с биохимической точки зрения белок LKB1, известный как супрессор опухолевого роста. Утрата функции способствует формированию доброкачественных опухолей гамартом и некоторых типов рака легких и толстого кишечника. Для большинства таких опухолей характерны высокие уровни нерегулируемой активности белка mTOR. Механизм LKB1/АМФК обеспечивает молекулярную взаимосвязь между СД и раком. Метформин активизирует АМФК и воздействует на LKB1-зависимый туморогенез. Другой антионкогенный эффект метформина предположительно базируется на найденных в исследовании CD8+ T-лимфоцитов, которые были лишены фактора 6, ассоциированного с рецептором фактора некроза опухоли (TRAF6) и не способны генерировать Т-клетки памяти. Эта недостаточность была связана с дефектом окисления жирных кислот. Метформин восстанавливал как метаболический дефект, так и генерацию Т-клеток памяти.

Одним из актуальных направлений в изучении возможностей иного использования метформина являются работы, связанные с возможностью лечения неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Неалкогольная жировая болезнь печени – это распространенное хроническое заболевание печени, характеризующееся патологическим накоплением жировых капель, не связанное с употреблением алкоголя. НАЖБП является компонентом метаболического синдрома, СД2, ожирения. НАЖБП может в литературе обозначаться разными названиями: неалкогольная болезнь Лаэннека, гепатит «жирной печени», диабетический гепатит, алкоголь-подобное заболевание печени, неалкогольный стеатогепатит.

Стеатогепатит представляет собой стадию в развитии неалкогольной жировой болезни печени.

Диагноз «НАЖБП» ставится на основании бессимптомного повышения уровней аминотрансфераз, необъяснимого существования постоянной гепатомегалии, которая подтверждается при радиологическом исследовании при условии исключения всех других причин, приводящих к гепатомегалии (алкоголь, лекарства, недостаток белкового питания, ядовитые грибы, органические растворители и др.).

Единственным достоверным диагностическим критерием является биопсия печени. Именно отсутствием доступных неинвазивных методов диагностики объясняется небольшое количество работ, посвященных изучению патогенеза и эффективности лечения НАЖБП. Диагноз может быть подтвержден следующими лабораторными данными: повышение уровня Аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня Аланинаминотрансферазы (АЛТ), по вышение ферментов более чем в 4 раза. АЛТ>АСТ; щелочная фосфатаза повышается более чем в 2 раза по сравнению с нормой. Течение НАЖБП может быть доброкачественным и злокачественным. Во втором случае отмечается исход в цирроз и печеночную недостаточность или в гепатоцеллюлярную карциному.

Установлено, что ткани-мишени для препаратов, уменьшающих резистентность периферических тканей к инсулину, различны. Так, тиазолидиндионы (ТZD) действуют в основном на уровне мышечной и жировой ткани, а метформин в большей степени на уровне печени (рис. 9).

Рис. 9. Ткани-мишени для метформина и тиазолидиндионов

Поэтому для лечения НАЖБП в первую очередь целесообразно использовать метформин. Результаты использования метформина в ряде завершенных исследований у больных без СД представлены в таблице 4.

Таблица 4
Исследования эффективности Метформина у больных с НАЖБП

В заключение необходимо подвести итог той огромной работе, которая уже выполнена, и представить перспективы, которые для метформина могут быть определены сегодня (табл. 5).

Таблица 5
Области применения метформина в настоящем и будущем

В ближайшее время в клинической практике в России появится новая лекарственная форма метформина – Глюкофаж® Лонг (рис. 10).

Рис. 10. Метформин медленного высвобождения, назначаемый один раз в сутки. Диффузионная система GelShield

Данная форма препарата продленного действия предназначена для преодоления таких побочных действий, как расстройства функции желудочно-кишечного тракта, упрощения схемы приема препарата для лиц пожилого возраста, для повышения комплаентности и сохранения эффективности проводимого лечения. Данный препарат уже с успехом применяется вЕвропейских странах и включен в качестве стартовой терапии в клинические рекомендации ряда стран. Препарат прошел испытания в международных многоцентровых исследованиях идоказал свою эффективность и безопасность.

В заключение необходимо подчеркнуть, что метформин является одним из старейших препаратов, и многие его свойства достаточно хорошо изучены, однако данный препарат по праву занимает сегодня лидирующую позицию в лечении СД2. Клинические исследования продолжаются, и, возможно, будут открыты многие новые полезные его свойства.

Литература

1. Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook. / Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. – 2007. – P. 1.
2. Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook. / Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. – 2007. – P. 37.
3. Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook. / Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. – 2007. – P. 77–88.
4. Muller S., Denet S., Candiloros H. Action of metformin on erythrocyte membrane fluidity in vitro and in vivo // European Jornal of Pharmacology.– 1997. – 337. – Р. 103–110.
5. Jonson A.B., Webster J.M., SUM C.F. The impact of metformin therapy on hepatic glucose production and sceletal muscule glycogen synthase activity in overweight type 2 diabetes patients // Metabolism. – 1993. – 42. – Р. 1217–1222.
6. Tiikkainen M., Hakkinen A.M., Korsheninnikova E., Nyman T. Effect of Rosiglitazone and Metformin on liver fat content, hepatic insulin resistance, insulin clearancew, and gen expression in adipose tissue in patients with type 2 diabetes / Diabetes 2004. – 53. – Р. 2169–2176.
7. Scarpello J.H. Improving survival with metformin: the evidence base to day // Diabetes and Metabolism. – 2003. – 29. – 6S36–6S43.
8. Bailey C.J., Howlett H.C.S. Defining patient populations not indicated for metformin. // Metformin. The Gold Standard. A Scientific Handbook / Ed. Bailey C.J., Campbell J.W., Chan J.C.N. Wiley. – 2007. – P. 193–198.
9. Emsley-Smith A.M., Boyle D.I., Evance J.M., Sullivan F., Morris A.D. Contraindication to metformin therapy in patients with type 2 diabetes – a population-based study of adherence to prescribing quidelines // Diabetic Medicine. – 2003. – 18. – Р. 483–488.
10. Stacpoole P.W., Wright E.C., Baumgarten T.G. Natural history and course of acquired lactic acidosis in adult. DCA-Lactic Acidosis Study Groop // The Am. Jornal of Medicine. – 1992. – 97. – Р. 47–54.
11. Eurich D.T., Majumdar S.R., Mc Alister F.A., Tsuyuki R.T., Johanson J.A. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure // Diabetes care. – 2005. – 28. – Р. 2345– 2351.
12. Mc Donald A., Eurich D.T., Mayumidar S.R. Treatment of type 2 Diabetes and Outcomes in Patients With Heart Failure: A Nested Case-Control Study From UK General Practice Research Datebase // Diabetes Care. – 2010. – 33. – Р. 1210–1219.
13. Bowker S.L., Veugelers P., Majumdar S.R., Jonson J.A. Increased CancerRelated Mortalitt for Patients With Type 2 Diabetes Who Use Sulfanilureas or Insulin // Diabetes Care. – 2006. – 29. – Р. 254–258.
14. Currie C.J., Pool C.D., Gale E.A.M. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes // Diabetology. DOI: 10. 1007/s00125-009-1440-6.
15. Landman G.W.G., Kleefstra N., Van Haleren K.J.J. Metformin associated with Lower Cancer Mortality in Type 2 Diabetes // Diabetes Care. – 2010. – 33. – Р. 322–326.
16. Бернштейн Л.М. Гиполипидемические и антидиабетические препараты как средство предупреждения и терапии злокачественных опухолей: клинические данные. НИИ онкологии им. проф. Н.Н. Петрова МЗ РФ, Санкт-Петербург // Сборник тезисов VIII Российского онкологического конгресса. – М., 2004. – С. 106–108 .

В данном материале рассмотрен механизм действия метформина - популярного перорального сахароснижающего препарата, который назначается для лечения сахарного диабета 2 типа, а также лицам, имеющим лишний вес и ожирение. предотвращает развитие сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений сахарного диабета, помогает организму повысить чувствительность к инсулину.

Несмотря на популярность, действие метформина на организм человека до конца не изучено . еще называют «бестселлером, не прочитанным до конца». По сей день активно проводятся различные исследования и ученые открывают новые грани этого препарата, выявляют его дополнительные полезные свойства и побочные эффекты.

Известно, что Всемирная организация здравоохранения признала одним из наиболее эффективных и безопасных лекарственных средств, используемых в системе здравоохранения.

С другой стороны, хотя метформин был открыт в далеком 1922 году, он только в 1995 году стал применяться в США. А в Германии метформин до сих пор не является рецептурным лекарственным средством и немецкие врачи не назначают его.

Механизм действия метформина

Метформин активирует выделение печеночного фермента АМФ-активируемую протеинкиназу (АМФК), который отвечает за процессы метаболизма глюкозы и жира. Активация АМФК нужна для ингибирующего действия метформина на глюконеогенез в печени.

Кроме подавления процесса глюконеогенеза в печени метформин увеличивает чувствительность тканей к инсулину , повышает периферический захват глюкозы, повышает окисление жирных кислот, уменьшая при этом всасывание глюкозы из желудочно-кишечного тракта.

Если говорить более простым языком, то после того, как пища с высоким содержанием углеводов попадает в организм, начинает секретироваться панкреатический инсулин для поддержания уровня сахара в крови в пределах нормы. Углеводы, содержащиеся в пищевых продуктах, перевариваются в кишечнике и превращаются в глюкозу, которая попадает в кровоток. При помощи инсулина она доставляется в клетки и становится доступной для получения энергии.

Печень и мышцы имеют способность хранить избыток глюкозы, а также легко выпускать ее в кровоток в случае необходимости (например, при , при физических нагрузках). Кроме того, печень может сохранять глюкозу из других питательных веществ, например, из жиров и аминокислот (строительных блоков белков).

Наиболее важным эффектом действия метформина является ингибирование (подавление) выработки продукции глюкозы печенью, что характерно для сахарного диабета 2 типа.

Другое действие препарата выражается в задержке всасывания глюкозы в кишечнике , что позволяет получать более низкие уровни глюкозы в крови после приемов пищи (постпрандиальный уровень сахара в крови), а также повысить чувствительность клеток к инсулину (клетки-мишени начинают более оперативно реагировать на инсулин, который выделяется при поглощении глюкозы).

Как действует метформин на беременных женщин при гестационном диабете?

Назначение метформина беременным женщинам не является абсолютным противопоказанием, некомпенсированный является гораздо более вредным для ребенка. Однако, для лечения гестационного диабета чаще назначается инсулин. Объясняется это противоречивыми результатами исследований о воздействии метформина на беременных пациентов.

Одно из исследований, проведенных в США, показало, что метформин безопасен во время беременности. Женщины с гестационным диабетом, принимавшие метформин, имели меньший прирост веса во время беременности, чем пациентки на инсулине. Дети, рожденные от женщин, получавших метформин, имели меньший прирост висцерального жира, что делает их менее склонными к резистентности к инсулину в более поздний период жизни.

В экспериментах на животных не наблюдалось никакого неблагоприятного влияния метформина на внутриутробное развитие плода.

Несмотря на это, в некоторых странах метформин не рекомендуется к приему беременным женщинам. Например, в Германии официально запрещено назначение этого препарата при беременности и гестационном диабете, а больные, желающие его принимать, берут все риски на себя и оплачивают его самостоятельно. По мнению немецких врачей, метформин может оказывать вредное воздействие на плод и формирует его предрасположенность к инсулинрезистентности.

При лактации следует отказаться от метформина , т.к. он проникает в грудное молоко. Лечение метформином при грудном вскармливании должно быть прекращено.

Как действует метформин на яичники?

Метформин чаще всего используется для лечения диабета 2-го типа, но его назначают и при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) из-за взаимосвязи между этими заболеваниями, т.к. синдром поликистозных яичников нередко ассоциируется с резистентностью к инсулину.

Клинические исследования, завершенные в 2006-2007 годах, пришли к выводам, что эффективность приема метформина при поликистозе яичников не лучше, чем действие плацебо, а прием метформина в комбинации с кломифеном не лучше, чем прием только кломифена.

В Великобритании назначение метформина в качестве терапии первой линии при синдроме поликистозных яичников не рекомендуется. В качестве рекомендации показано назначение кломифена и подчеркивается необходимость изменения образа жизни, независимо от лекарственной терапии.

Прием метформина при женском бесплодии

Ряд клинических исследований показал эффективность действия метформина при бесплодии, наравне с кломифеном. Метформин следует использовать в качестве лекарственного средства второго ряда, если лечение кломифеном показало свою неэффективность.

Другое исследование рекомендует назначать метформин без оговорок в качестве первичного варианта лечения, поскольку он оказывает положительное влияние не только на ановуляции, но и на , гирсутизм и ожирение, что часто наблюдается при СПКЯ.

Предиабет и метформин

Метформин может назначаться т при предиабете (лицам, подверженным риску развития сахарного диабета 2 типа), что снижает их шансы на развитие заболевания, хотя интенсивная физическая нагрузка и диета с ограничением углеводов значительно предпочтительнее для этой цели.

В США было проведено исследование, согласно которому одной группе испытуемых давали метформин, а другая занималась спортом и соблюдала диету. В результате, в группе здорового образа жизни заболеваемость сахарным диабетом была на 31% меньше, чем у преддиабетиков, принимающих метформин.

Вот что пишут о предиабете и метформине в одном научном обзоре, опубликованном на PubMed — англоязычной базе данных медицинских и биологических публикаций (PMC4498279 ):

"Люди с повышенным уровнем сахара в крови, не страдающие диабетом, подвергаются риску развития клинического диабета 2 типа, так называемого "предиабета". Термин предиабет обычно применим к пограничному уровню глюкозы в плазме крови натощак (нарушение уровня глюкозы натощак) и/или к уровню глюкозы в плазме крови, сданной через 2 часа после проведения перорального теста толерантности к глюкозе с 75 гр. сахара (нарушение толерантности к глюкозе). В США предиабетом стали считать даже верхне-пограничный уровень гликированного гемоглобина (HbA1c).
Лица с предиабетом имеют повышенный риск повреждения микрососудов и развития макроваскулярных осложнений , сходных с долгосрочными осложнениями диабета. Приостановить или обратить вспять прогрессирование снижения чувствительности к инсулину и разрушение функций β-клеток - является ключом к достижению профилактики сахарного диабета 2 типа.

Разработано много мер, направленных на потерю веса: фармакологическое лечение (метформин, тиазолидиндионы, акарбоза, инъекции базального инсулина и прием препаратов для похудения), а также бариатрическая хирургия. Эти меры направлены на уменьшение риска развития сахарного диабета 2 типа у лиц с предиабетом, хотя не всегда достигаются положительные результаты.

Метформин усиливает действие инсулина в печени и скелетных мышцах , а его эффективность для задержки или предупреждения возникновения диабета была доказана в различных крупных, хорошо спланированных, рандомизированных исследованиях,

в том числе в программах по профилактике диабета. Десятилетия клинического применения показали, что метформин, как правило, хорошо переносится и безопасен".

Можно ли принимать Метформин для похудения? Результаты исследований

Согласно исследованиям, метформин может помочь некоторым людям похудеть. Тем не менее, до сих пор не ясно, каким образом метформин приводит к потере веса .

Одна из теорий состоит в том, что метформин снижает аппетит, из-за чего происходит снижение веса. Несмотря на то, что метформин помогает похудеть, этот препарат напрямую не предназначен для этой цели.

Согласно рандомизированному долгосрочному исследованию (см.: PubMed, PMCID: PMC3308305 ), потеря веса от использования метформина имеет тенденцию происходить постепенно, в течение одного-двух лет. Количество сброшенных килограммов также варьируется у разных людей и связано со множеством других факторов - с конституцией тела, с количеством потребляемых ежедневно калорий, с образом жизни. По результатам исследования, испытуемые, в среднем, потеряли от 1,8 до 3,1 кг после двух и более лет приема метформина. Если сравнивать с другими методами похудения (низкоуглеводные диеты, высокая физическая активность, голодание), то это более чем скромный результат.

Бездумный прием препарата без соблюдения других аспектов здорового образа жизни не приводит к потере веса. Люди, которые соблюдают здоровую диету и занимаются физическими упражнениями, принимая метформин, как правило, теряют больше веса. Это связано с тем, что метформин увеличивает скорость сжигания калорий во время тренировки. Если вы не занимаетесь спортом, то вы, вероятно, не будете иметь этого преимущества.

Назначают ли метформин детям?

Прием метформина детьми и подростками старше десяти лет допустим - это было проверено различными клиническими исследованиями. Они не выявили никаких конкретных побочных эффектов, связанных с развитием ребенка, но лечение должно проводится под наблюдением врача.

Выводы

• Метформин снижает выработку глюкозы в печени (глюконеогенез) и повышает чувствительность тканей организма к инсулину.
• Несмотря на высокую продаваемость препарата в мире, механизм его действия до конца не изучен, а многие исследования противоречат друг другу.
• Прием метформина в более чем 10% случаев вызывает проблемы с кишечником. Для решения этой проблемы был разработан метформин пролонгированного действия (оригинал - Глюкофаж Лонг), который замедляет всасывание активного вещества и делают более щадящим его действие на желудок.
• Метформин нельзя принимать при тяжелых заболеваниях печени (хронический гепатит, цирроз) и почек (хроническая почечная недостаточность, острый нефрит).
• В сочетании с алкоголем метформин может вызвать смертельно-опасное заболевание лактатацидоз, поэтому его строго запрещено принимать алкоголикам и при употреблении больших доз спиртного.
• Длительный прием метформина вызывает недостаток витамина В12, поэтому желательно принимать добавки этого витамина дополнительно.
• Прием метформина не рекомендуется при беременности и гестационном диабете, а также при грудном вскармливании, т.к. он проникает в молоко.
• Метформин не является «волшебной таблеткой» для похудения. Сбрасывать вес лучше при помощи соблюдения здоровой диеты (в том числе с ограничением углеводов) вместе с физической активностью.

Источники:

1. Петунина Н.А., Кузина И.А. Аналоги метформина пролонгированного действия // Лечащий врач. 2012. №3.
2. Вызывает ли метформин лактоацидоз? / Кокрановский систематический обзор: основные положения // Новости медицины и фармации. 2011. №11-12.
3. Долгосрочная безопасность, переносимость и потеря веса, связанные с приемом метформина при профилактике сахарного диабета (исследование)/ Long-Term Safety, Tolerability, and Weight Loss Associated With Metformin in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study // Diabetes Care. 2012 Apr; 35(4): 731-737. PMCID: PMC3308305.